Ébauche aux fins de consultation : Guide sur la qualité des produits de santé naturels : Qualité et contrôles : Pureté, Stabilité
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Pureté
Conformément à l'alinéa 44(2)a) du Règlement, vous devez inclure des informations détaillées sur la pureté de votre PSN dans ses spécifications. Il vous incombe de tout mettre en œuvre pour comprendre les éléments suivants :
- le risque de contamination (y compris par des sources physiques, chimiques et microbiennes, ainsi que par des adultérants)
- l'impact de la présence de contaminants sur les différentes sous-populations (par exemple, les nourrissons et les enfants) utilisant le PSN
Incluez dans les SPF les méthodes d'analyse appropriées pour les contaminants physiques, microbiologiques et chimiques, ainsi que le nom et la source de la méthode (par exemple, chapitre général 2.8.13. de la Ph.Eur. : Résidus de pesticides) et les critères d'acceptation. Nous décrivons les méthodes d'analyse de pureté dans les sections suivantes de ce guide :
Envisagez tout test supplémentaire pour les contaminants qui pourraient être spécifiques à votre produit. Incluez également dans les SPF les méthodes d'analyse appropriées pour les contaminants relevant des catégories suivantes :
- Impuretés spécifiques
- Radioactivité
- Adultérants
- Impuretés accidentelles, substances apparentées et impuretés liées au procédé
- Allergènes
Voir également le tableau 11 de l'annexe 4, ainsi que les tableaux 12, 13 et 14 de l'annexe 5.
Si votre PSN contient des impuretés qui ne reflètent plus les connaissances et les pratiques scientifiques les plus récentes, mettez en œuvre des stratégies d'atténuation des risques, qui peuvent inclure la révision de vos SPF et la modification de votre LMM.
Assurez-vous que les BPF sont en place afin qu'aucune impureté supplémentaire liée au processus ne soit introduite dans le produit fini au cours du processus de fabrication (reportez-vous aux lignes directrices sur les BPF des PSN).
Contaminants physiques
Votre PSN doit être exempt de matières étrangères telles que le sable, le verre, le métal et d'autres contaminants. Vérifiez l'absence de matières liées au processus, y compris les fragments provenant de l'équipement de fabrication et de stockage, ainsi que les particules provenant de sources extrinsèques ou exogènes (par exemple, fibres, fragments d'insectes) et de sources intrinsèques ou inhérentes (par exemple, fragments de matériaux d'emballage primaire, joint de conteneur, lamelles de verre).
Le test de détection des matières étrangères doit être adapté à l'usage prévu et spécifique au produit. Par exemple :
- une inspection visuelle est possible pour les liquides incolores emballés dans des récipients en verre transparent; mais elle n'est pas pratique pour les liquides colorés, ni pour tous les liquides contenus dans des récipients en verre coloré ou dans des bouteilles en plastique
- les corps étrangers présents dans une suspension ont tendance à se déposer au fond du récipient; par conséquent, un test spécifique peut être nécessaire pour détecter les contaminants physiques dans une forme posologique en suspension
Contaminants chimiques
Envisagez de réaliser des tests de détection des contaminants chimiques pour tous les produits, y compris les médicaments homéopathiques.
Rappel : les médicaments homéopathiques doivent satisfaire aux exigences de qualité spécifiques décrites à l'annexe 5 des Preuves relatives aux médicaments homéopathiques, ainsi qu'aux exigences de qualité générales décrites dans la section qualité et contrôles du présent guide.
Impuretés élémentaires
Les impuretés élémentaires comprennent :
- les catalyseurs utilisés lors de la synthèse des matières premières
- les impuretés introduites par inadvertance par des interactions avec les équipements de transformation
- les contaminants environnementaux pouvant être présents dans les matières premières ou les produits finis
Les spécifications des matières premières doivent inclure des tests de pureté et, le cas échéant, les critères d'acceptation pour le contrôle des impuretés élémentaires.
Votre PSN ne doit pas contenir d'impuretés élémentaires dépassant les doses journalières admissibles (DJA). Les DJA sont exprimées en µg/jour (microgrammes par jour) et indiquent la quantité maximale autorisée de chaque élément pouvant être contenue dans la dose journalière maximale d'un produit.
Pour connaître la méthode appropriée de calcul des limites de concentration des impuretés élémentaires dans votre produit et la détermination d'une DJA, consultez :
- la ligne directrice Q3D de l'ICH : Impuretés élémentaires
- si l'impureté est présente dans une formule spécifiquement destinée à être utilisée par des personnes âgées de moins de 18 ans (par exemple, nourrissons, enfants, patients pédiatriques, jeunes, adolescents), vous devez ajuster votre calcul en fonction d'un poids corporel inférieur
Les 4 principaux éléments présentant un risque toxicologique dans les PSN sont :
- l'arsenic
- le cadmium
- le plomb
- le mercure
Le tableau 5 présente les DJA en µg par kilogramme de poids corporel par jour. Si vos SPF indiquent les unités des impuretés élémentaires individuelles en parties par million (ppm) ou dans une autre unité de mesure :
- utilisez la dose quotidienne proposée (par exemple, 5 ml par jour) et le poids corporel le plus faible des sous-populations recommandées (par exemple, les nourrissons) pour calculer l'exposition quotidienne aux impuretés élémentaires
- assurez-vous que l'exposition quotidienne est inférieure à la DJA
La limite maximale admissible de chaque impureté élémentaire dans un produit est basée sur la dose quotidienne du produit. Par exemple, pour un produit dont l'apport quotidien maximal est de 10 g/jour, la limite de concentration pour l'arsenic inorganique est de 1,5 µg/g (1,5 ppm); tandis que pour un produit dont l'apport quotidien maximal est de 1,0 g/jour, la limite de concentration est de 15 µg/g (15 ppm). Dans les deux cas, l'exposition quotidienne totale à l'arsenic inorganique est inférieure à la DJA (voir tableau 5).
| Élément | Limite journalière (µg/jour) (pour un adulte de 70 kg)Note de bas de page 1 |
Limite en microgramme par kg de poids corporel par jour |
|---|---|---|
Arsenic total ou Arsenic inorganique Arsenic organique |
< 15,0 µg/jour < 15,0 µg/jour < 1,4 mg/jour |
< 0,214 µg/kg de poids corporel/jour < 0,214 µg/kg de poids corporel/jour < 20,0 µg/kg de poids corporel/jour |
Cadmium |
< 5,0 µg/jour |
< 0,07 µg/kg de poids corporel/jour |
Plomb |
< 5,0 µg/jour |
|
Mercure total |
< 15,0 µg/jour |
< 0,214 µg/kg de poids corporel/jour |
Méthyl mercure |
< 2,0 µg/jourNote de bas de page 3 |
< 0,029 µg/kg de poids corporel/jour |
|
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Vous pouvez tester les impuretés élémentaires individuellement, soit au stade du produit fini, soit au stade de la matière première. Fondez les méthodes d'analyse sur une pharmacopée figurant à l'annexe B (par exemple, le chapitre général <2232> de l'USP : Contaminants élémentaires dans les compléments alimentaires et le chapitre général <233> de l'USP : Impuretés élémentaires : Procédures), ou sur une autre norme internationalement reconnue.
Si une espèce végétale est connue pour accumuler une concentration élevée d'une impureté élémentaire de classe 2A, 2B ou C de l'ICH, la matière première végétale ou le produit fini doit être testé pour cette impureté élémentaire en plus des tests susmentionnés pour les impuretés élémentaires de classe 1 de l'ICH. Ces limites doivent être conformes à celles d'une monographie pharmacopéique spécifique lorsqu'existante, ou à défaut à celles d'un chapitre général pharmacopéique (tel que le chapitre général <232> de l'USP : Impuretés élémentaires).
Lors des analyses au stade de la matière première, calculez l'exposition quotidienne totale dans le produit fini. Vous trouverez des exemples de ce type de calcul dans le chapitre général <2232> de l'USP : Contaminants élémentaires dans les compléments alimentaires. Basez votre calcul sur :
- la dose quotidienne du produit
- la quantité de chaque ingrédient présent dans le produit
- la contamination potentielle maximale sur la base des limites proposées pour chaque matière première
Vous pouvez utiliser une méthode cumulative, c'est-à-dire la somme des impuretés provenant de tous les ingrédients, pour calculer les teneurs en impuretés élémentaires de votre produit fini. Pour ce faire, appliquez le niveau calculé pour chacun des ingrédients utilisés dans la fabrication du produit fini. Si le calcul aboutit à un niveau égal ou inférieur à celui indiqué dans le présent guide et qu'aucune impureté élémentaire n'a été ajoutée au cours du processus de fabrication, vous n'avez pas besoin de tester le produit fini pour détecter la présence d'impuretés élémentaires. Conservez les registres des tests effectués sur les ingrédients individuels, y compris les calculs, afin de justifier pourquoi vous n'avez pas effectué de test au stade du produit fini.
Accordez une attention particulière aux impuretés élémentaires suivantes :
- Arsenic (As) : si la teneur en impuretés du produit dépasse la limite d'acceptation de 15 µg/jour (en tenant compte de la posologie et de la sous-population) :
- effectuez des analyses supplémentaires pour déterminer les espèces d'arsenic
- démontrez que la dose quotidienne :
- ne dépasse pas 15 µg/jour d'arsenic inorganique
- ne dépasse pas 1,4 mg/jour d'arsenic organique
- vous pouvez utiliser les méthodes décrites dans le chapitre général <211> de l'USP : Arsenic et le test pour la détermination de la limite d'arsenic du FCC afin dedistinguer l'arsenic inorganique de l'arsenic organique dans les ingrédients botaniques
- Chrome (Cr) VI : Des composés de chrome hexavalent [Cr (VI)] (par exemple, le chromate de plomb) peuvent être présents dans les eaux souterraines agricoles contaminées et les sols proches des terres agricoles où sont utilisés des procédés industriels contenant du chrome. Le Cr (VI) peut pénétrer dans les matières premières (par exemple, le gingembre, le cumin, le curry, la cannelle, le curcuma) par l'eau ou le sol. Les composés de Cr (VI) sont classés comme cancérigènes pour l'homme dans le groupe 1 selon la classification des risques de Centre internationale de Recherche sur le Cancer.
- tester-le, en cas de suspicion
- ne dépasse pas 0,29 µg/kg de poids corporel/jour, pour tous les produits (à l'exception des produits topiques)
- tester-le, en cas de suspicion
Pour plus d'informations sur les limites des diverses impuretés élémentaires dans d'autres formes posologiques (par exemple, les produits pour inhalation), reportez-vous à la ligne directrice Q3D de l'ICH : Impuretés élémentaires.
Impuretés élémentaires dans les produits topiques
Les limites de concentration des impuretés élémentaires dans les produits topiques diffèrent de celles des produits oraux.
- Reportez-vous au tableau 6 pour les limites d'acceptation des impuretés élémentaires dans les produits topiques.
- Pour plus d'informations sur les limites des différentes impuretés élémentaires dans les produits topiques, reportez-vous aux tableaux A.5.1 et A.5.2 de la ligne directrice Q3D de l'ICH : Impuretés élémentaires.
| Élément | Limite en parties par million (ppm) pour une dose quotidienne de 10 g | Limite journalière (μg/jour) |
|---|---|---|
Antimoine |
Pas plus de 90 ppm |
Pas plus de 900 |
Arsenic |
Pas plus de 3 ppm |
Pas plus de 30 |
Cadmium |
Pas plus de 2 ppm |
Pas plus de 20 |
Plomb |
Pas plus de 5 ppm |
Pas plus de 50 |
Mercure total |
Pas plus de 3 ppm |
Pas plus de 30 |
Assurez-vous que les limites d'impuretés élémentaires dans le produit fini respectent les exigences décrites dans ce guide.
Résidus de pesticides
Testez votre produit fini pour détecter la présence de résidus de pesticides :
- lorsqu'un pesticide a pu être utilisé dans le traitement des matières premières
- par exemple, sur les plantes
- lorsque la présence de résidus de pesticides est suspectée et que ceux-ci pourraient se retrouver dans le produit fini
Il n'est peut-être pas nécessaire de tester votre produit fini pour détecter la présence de résidus de pesticides si vous testez vos ingrédients d'origine végétale ou animale au stade des matières premières. Dans ce cas, assurez-vous de disposer de justifications scientifiques et de calculs démontrant que les limites de résidus de pesticides dans le produit fini restent inférieures aux limites maximales de résidus (LMR) établies.
Les solvants d'extraction et les méthodes de préparation peuvent modifier la teneur en pesticides d'un produit fini. Par conséquent, les extraits botaniques, les teintures ou d'autres préparations peuvent contenir des résidus de pesticides à des concentrations plus élevées que leurs matières premières de départ (par exemple, les cultures). Vous devez calculer les limites de résidus de pesticides dans les extraits de préparations botaniques conformément aux recommandations du chapitre général <561> de l'USP : Articles d'origine botanique et du chapitre général <565> de l'USP : Extraits botaniques.
Une LMR est la quantité maximale de résidus de pesticides pouvant subsister dans le produit fini. La Direction de la réglementation des pesticides (DRP) de Santé Canada a publié des lignes directrices sur la manière d'établir les LMR pour les produits de santé humaine et les aliments. La base de données de la DRP contient les LMR pour des résidus de pesticides spécifiques. En vertu de la Loi sur les produits antiparasitaires, la DRP procède à des évaluations approfondies et à des examens périodiques des pesticides. La DRP peut mettre à jour ces limites à mesure que de nouvelles informations deviennent disponibles. Veuillez noter ce qui suit :
- lorsqu'aucune limite spécifique n'est fixée, les résidus de pesticides, pris isolément ou en combinaison, doivent être inférieurs à 0,1 ppm. C'est ce qu'on appelle communément la LMR générale ou par défaut.
- voir l'alinéa B.15.002(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues
- pour plus d'informations, consultez : LMR, santé humaine et salubrité alimentaire : Fixation des LMR
Vous pouvez également consulter le Codex Alimentarius de la FAO/OMS - Index des pesticides pour connaître les limites applicables à des pesticides, insecticides, fongicides ou herbicides spécifiques utilisés sur divers ingrédients de PSN.
Testez les pesticides présents dans les plantes ou les matières végétales, les algues, les champignons, les matières d'origine animale non humaine ou leurs extraits, à l'aide de méthodes d'analyse appropriées. Des méthodes multi-résidus basées sur la chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse ou HPLC-MS sont couramment utilisées pour l'analyse des pesticides.
- Pour plus d'informations sur les tests de résidus de pesticides, consultez le chapitre général 2.8.13. de la Ph.Eur. : Résidus de pesticides et le chapitre général <561> de l'USP : Articles d'origine botanique.
De plus, il se peut que vous n'ayez pas besoin de tester votre PSN pour les résidus de pesticides si au moins l'une des conditions suivantes s'applique :
- ses ingrédients sont tous synthétiques
- tous ses ingrédients botaniques sont biologiques
- vous devez disposer d'une preuve de certification biologique délivrée par l'un des organismes de certification du cadre du Régime biologique canadien
- il contient au moins 95 % (p/p) de matières certifiées biologiques
Pour plus d'informations sur l'analyse qualitative et quantitative des résidus de pesticides, veuillez consulter les sources suivantes :
- Document d'orientation de l'Union européenne (UE) sur les méthodes d'analyse des pesticides à des fins d'évaluation des risques et de contrôle et de surveillance après homologation (disponible en anglais seulement)
- Résidus de pesticides dans les aliments de la FAO/OMS de 2021 (disponible en anglais seulement)
- Manuel d'analyse des pesticides de l'US FDA, volume 1 (disponible en anglais seulement)
- Méthodes de contrôle de la qualité des matières premières végétales médicinales de l'OMS (disponible en anglais seulement)
- Codex Alimentarius de la FAO/OMS - Méthodes recommandées pour l'échantillonnage aux fins du dosage des résidus de pesticides en vue du contrôle de conformité avec les LMR (disponible en anglais seulement)
pour les ingrédients alimentaires : analyse des résidus de pesticides à l'aide des méthodes définies à la section A.01.010 du Règlement sur les aliments et drogues et présentées dans le Compendium de méthodes de Santé Canada
Solvants résiduels
Les solvants de classe I de l'ICH (par exemple, le benzène) sont connus pour leur toxicité et ne conviennent pas aux PSN. Évitez tout solvant de classe I de l'ICH dans la production d'ingrédients de PSN. Vous ne pouvez utiliser de tels solvants que dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'une justification scientifique le permet, notamment une évaluation des risques et des avantages des résultats des tests de solvants résiduels sur les matières premières.
Vous devez également limiter l'utilisation des solvants associés à une toxicité moins grave (par exemple, les solvants de classe II de l'ICH) afin de protéger les consommateurs contre d'éventuels effets indésirables.
Dans la mesure du possible, n'utilisez que les solvants les moins toxiques (par exemple, les solvants de classe III de l'ICH ou l'eau).
- La liste des classes de solvants résiduels de l'ICH est disponible dans la ligne directrice Q3C de l'ICH : Impuretés : Directive sur les solvants résiduels.
Testez les solvants résiduels à l'aide des méthodes figurant dans les pharmacopées de l'annexe B (par exemple, le chapitre général <467> de l'USP : Solvants résiduels). Les critères d'acceptation des résidus de solvants doivent être conformes aux limites pharmacopéiques, qui sont également énumérées dans la ligne directrice Q3C de l'ICH : Impuretés : Directive sur les solvants résiduels. Le chapitre général <467> de l'USP : Solvants résiduels fournit également des conseils sur la détermination des DJA. Lorsqu'un solvant est présent dans la formule d'un produit spécifiquement destiné à un usage pédiatrique, ajustez votre calcul en fonction d'un poids corporel inférieur.
Vous pouvez utiliser une méthode cumulative pour calculer les teneurs en solvants résiduels dans votre produit fini. Pour ce faire, appliquez la teneur calculée pour chacun des ingrédients utilisés dans la fabrication du produit fini. Si le calcul aboutit à une teneur égale ou inférieure à celle fixée dans la ligne directrice Q3C de l'ICH : Impuretés : Directive sur les solvants résiduels, et qu'aucun solvant n'a été utilisé dans le processus de fabrication du produit fini, vous n'avez pas besoin de tester le produit fini pour les solvants résiduels.
Conservez les documents justificatifs (par exemple, le certificat d'analyse de votre fournisseur) afin de démontrer l'un des éléments suivants :
- les ingrédients de votre produit répondent à une norme de qualité pharmacopéique appropriée
- le produit a fait l'objet d'un test de détection des solvants résiduels au stade des matières premières ou du produit fini
- aucun solvant (autre que l'eau, le cas échéant) n'a été utilisé dans la fabrication des matières premières ou du produit fini
Idéalement, vous devriez également conserver une lettre d'attestation, accompagnée de pièces justificatives, confirmant ce qui suit :
- votre produit répond aux exigences décrites dans la ligne directrice Q3C de l'ICH : Impuretés : Directive sur les solvants résiduels
- vous n'avez utilisé aucun solvant de classe I de l'ICH dans la fabrication d'un ingrédient ou du produit fini
Si vous n'utilisez que des solvants de classe III de l'ICH pour fabriquer votre PSN, vous pouvez tester la présence de solvants résiduels à l'aide d'une méthode de perte au séchage (LOD) (par exemple, le chapitre général <731> de l'USP : Perte au séchage). Un résultat de LOD ne dépassant pas 0,5 % est acceptable. Si la LOD dépasse 0,5 %, identifiez et quantifier les solvants résiduels à l'aide du chapitre général <467> de l'USP : Solvants résiduels ou d'un test équivalent.
Contaminants microbiens
Pour vous assurer que votre produit respecte les spécifications établies en matière de qualité microbiologique, vous devez appliquer les BPAC, le cas échéant, et les BPF aux matières premières. Ne vous fiez pas aux techniques de réduction microbienne pour remplacer les BPF. Ces techniques ne peuvent pas remplacer le rôle des BPF pour garantir que le produit fini respecte ses spécifications en matière de contamination microbienne (voir les lignes directrices sur les BPF des PSN).
La Ph.Eur. et l'USP fournissent des indications sur les micro-organismes que vous devez rechercher dans votre produit. Les tests courants peuvent inclure :
- le nombre total de micro-organismes aérobies (TAMC)
- le nombre total de levures et de moisissures (TYMC)
- l'absence de (liste non exhaustive) :
- espèces de Salmonella
- Escherichia coli
- Staphylococcus aureus
- Pseudomonas aeruginosa
- bactéries à Gram négatif tolérantes à la bile (par exemple, Enterobacteriaceae, Pseudomonads et Aeromonas)
- Complexe Burkholderia cepacia (BCC) (le cas échéant, voir la section sur la qualité de l'eau)
Pour une préparation donnée, il peut être nécessaire de rechercher d'autres micro-organismes.
Effectuez des tests de contamination microbienne au stade du produit fini. Si ces tests ne sont pas effectués sur le produit fini, fournissez une justification scientifique et des données à l'appui pour justifier la réduction de ces tests. Fondez votre justification sur une combinaison de facteurs, notamment (liste non exhaustive) :
- la voie d'administration du produit
- la nature des matières premières et le programme de contrôle microbiologique qui leur est associé
- la susceptibilité de la formule à favoriser la viabilité ou la croissance microbienne
- par exemple, les formes posologiques solides, non aqueuses ou sèches qui ne favorisent pas la viabilité ou la croissance microbienne en raison d'une faible activité de l'eau
Reportez-vous au tableau 7 pour les références pharmacopéiques des tests requis et des limites de contamination microbienne dans les PSN. Ces méthodes d'analyse et les critères d'acceptation reflètent le risque inhérent associé à la forme posologique du produit et à la voie d'administration.
| Type de PSN | Référence des tests | |
|---|---|---|
| Méthodes et critères d'acceptation de la Ph.Eur. | Méthodes et critères d'acceptation de l'USP | |
Formes posologiques orales non stériles : isolats, duplicats synthétiques, vitamines, minéraux, acides aminés et acides gras essentiels |
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Formes posologiques orales non stériles : plantes, matières végétales, algues et leurs extraits |
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Formes posologiques non orales non stériles |
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Micro-organismes vivants (probiotiques) |
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Médicaments homéopathiques |
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Produits stériles |
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Matières premières et produits d'origine animale |
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Produits à plusieurs ingrédients contenant des plantes et des matières végétales, des micro-organismes vivants, des minéraux ou des ingrédients d'origine animale |
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Pour les limites microbiologiques applicables aux matières premières, ingrédients et produits botaniques, reportez-vous au tableau 2 du chapitre général <2023> de l'USP :Attributs microbiologiques des compléments nutritionnels et alimentaires non stériles.
Pour les produits contenant plusieurs ingrédients médicinaux (tels que des plantes, des vitamines, des probiotiques) ayant chacun des limites microbiologiques spécifiques, fondez généralement les critères d'acceptation du produit sur les limites les moins strictes (c'est-à-dire les plus larges).
Qualité de l'eau
Les fabricants de PSN utilisent beaucoup d'eau, notamment comme ingrédient non médicinal. Choisissez un type d'eau adapté à l'usage prévu, qui n'altère pas la qualité du produit et qui répond aux spécifications de pureté chimique et microbiologique.
Pour les PSN administrés par voie orale ou cutanée, vous pouvez utiliser de l'eau potable qui répond, au minimum, à toutes les exigences relatives à l'eau potable énoncées dans les Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada ou dans les Directives sur la qualité de l'eau de boisson établies par l'OMS.
Pour les exigences spécifiques relatives à l'eau utilisée dans les PSN stériles et autres PSN non oraux, reportez-vous :
- au Chapitre général <1231> de l'USP : Eau à usage pharmaceutique
- à la Ligne directrice de l'AEM sur la qualité de l'eau à usage pharmaceutique (disponible en anglais seulement).
De grands volumes d'eau ou de solutions salines sont souvent administrés dans des plaies ouvertes et des cavités corporelles. Cette eau doit être apyrogène et répondre aux normes de la monographie de l'USP relative à l'eau stérile pour irrigation. La monographie exige que l'eau soit testée conformément au chapitre général <85> de l'USP : Test des endotoxines bactériennes, avec une limite d'endotoxines admissible de pas plus de 0,25 unité d'endotoxine/ml.
Les micro-organismes issus du BCC peuvent survivre dans l'eau utilisée pour la fabrication des produits finis, car ils résistent à certains agents de conservation et antimicrobiens. Ces espèces opportunistes ont été détectées dans des produits antiseptiques topiques et oraux contenant de la povidone iodée, du chlorure de benzalkonium et du gluconate de chlorhexidine. Si vous fabriquez des produits destinés à l'inhalation ou des préparations aqueuses à usage oral, oromuqueux, topique ou nasal, incluez dans votre programme d'assurance qualité des procédures visant à traiter le risque lié au BCC dans le système d'eau utilisé lors de la fabrication. Pour plus d'informations, reportez-vous au chapitre général <60> de l'USP : Examen microbiologique des produits non stériles : Tests pour le complexe Burkholderia cepacia.
Activité de l'eau
Votre produit peut contenir à la fois de l'eau libre et de l'eau liée au sein de sa matrice. Déterminez la teneur totale en eau comme décrit dans le chapitre général <921> de l'USP : Détermination de l'eau.
Les molécules d'eau libre peuvent entraîner une hydrolyse ou favoriser la croissance microbienne. Par conséquent, vous devrez peut-être surveiller l'activité de l'eau de votre produit si la quantité d'eau libre (c'est-à-dire l'excès d'eau dans le produit) a un impact sur les attributs de qualité critiques, notamment les suivants :
- dégradation du produit
- dureté ou friabilité
- croissance des micro-organismes
- dissolution ou désagrégation du produit
Reportez-vous au chapitre général <922> de l'USP : Activité de l'eau pour déterminer l'activité de l'eau des matières premières et des produits finis. Le test de l'activité de l'eau peut être un essai de contrôle en cours de fabrication permettant de contrôler la qualité du produit.
Notez que le chapitre général <921> de l'USP : Détermination de l'eau et le chapitre général <922> de l'USP : Activité de l'eau ne sont pas identiques au chapitre général <731> de l'USP : Perte au séchage.
- Le chapitre général <731> de l'USP : Perte au séchage est un test visant à déterminer la quantité d'eau, tout ou partie de l'eau de cristallisation, ou toute matière volatile (par exemple, des solvants organiques résiduels) présente dans l'échantillon, qui est éliminée lors du séchage.
- Pour les implications et l'applicabilité du chapitre général <731> de l'USP : Perte au séchage, reportez-vous à la section sur les solvants résiduels du présent guide.
Produits issus de matières premières d'origine animale
La production de matières premières d'origine animale doit être soumise à des contrôles stricts. L'extraction de matières premières à partir de tissus animaux nécessite certaines précautions.
Évaluez la présence de micro-organismes dans les produits oraux non stériles contenant des sous-produits d'origine animale mélangés à des ingrédients d'origine non animale, conformément au chapitre général 5.1.4. de la Ph.Eur. : Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques non stériles et des substances à usage pharmaceutique lorsqu'aucune monographie pharmacopéique spécifique (de la Ph.Eur. ou de l'USP) n'est disponible pour l'ingrédient ou le produit.
- Reportez-vous au tableau 5.1.4.1. du chapitre général 5.1.4. de la Ph.Eur. : Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques non stériles et des substances à usage pharmaceutique pour les dispositions spéciales concernant les formes posologiques orales contenant des matières premières d'origine animale pour lesquelles un prétraitement antimicrobien n'est pas réalisable.
En général, il ne faut pas « mélanger » les exigences des tests microbiologiques issues de différentes pharmacopées lors de l'analyse des contaminants microbiens dans les PSN. Toutefois, pour les produits à plusieurs ingrédients contenant des matières végétales et animales, il est possible de combiner les exigences du chapitre général <2023> de l'USP : Attributs microbiologiques des compléments nutritionnels et alimentaires non stériles pour les matières végétales avec celles du chapitre général 5.1.4. de la Ph.Eur. : Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques non stériles et des substances à usage pharmaceutique pour les matières d'origine animale. Veuillez noter ce qui suit :
- les analyses microbiologiques doivent porter sur tous les marqueurs de tous les ingrédients
- les critères d'acceptation les plus larges pour le TAMC et le TYMC peuvent être utilisés (voir tableau 7)
- Cette exception s'applique uniquement aux produits à plusieurs ingrédients contenant des matières premières d'origine animale.
Products containing live microorganisms (probiotics)
Pour les produits contenant des micro-organismes vivants (probiotiques), utilisez une méthode de dénombrement des membres viables de la famille des Enterobacteriaceae (consultez le tableau 7 pour les références). Les tests sélectifs pour les coliformes ou pour les membres du genre Enterobacter (un sous-ensemble de la famille des Enterobacteriaceae) ne sont pas suffisants. Les tests sélectifs peuvent ne pas permettre de détecter d'autres bacilles facultatifs à Gram négatif appartenant à la même famille des Enterobacteriaceae. Ceux-ci pourraient inclure des agents pathogènes connus tels que les membres des genres Klebsiella et Shigella.
Le tableau 11 de l'annexe 4 du présent guide fournit des informations supplémentaires sur les exigences microbiologiques applicables aux produits contenant des micro-organismes vivants. Si votre produit probiotique contient un organisme qui interfère avec l'un des tests requis du tableau 11, vous devez mettre en œuvre des tests alternatifs lorsque cela est possible. Vous devrez peut-être également effectuer des recherches sur les agents pathogènes associés (par exemple, en utilisant des méthodes moléculaires pour détecter des gènes de virulence associés au stade du produit fini).
Mycoplasmes
Effectuez des tests de dépistage des mycoplasmes sur les substrats de culture cellulaire afin de vous assurer que votre probiotique n'est pas contaminé. Vous devez effectuer des tests de dépistage des mycoplasmes pour tous les probiotiques utilisés dans des environnements cliniques à haut risque (tels que les hôpitaux) ou chez des sous-populations vulnérables (par exemple, les prématurés). Ceci est particulièrement important pour les probiotiques utilisés dans les cavités corporelles où certains mycoplasmes (tels que Mycoplasma genitalium, Mycoplasma pneumoniae et Ureaplasma) peuvent provoquer une infection. Pour plus d'informations, consultez le:
- chapitre général <63> de l'USP : Tests des mycoplasmes
- chapitre général 2.6.7. de la Ph.Eur. : Mycoplasmes
Produits stériles
Les PSN stériles sont soumis à des exigences de fabrication stérile qui minimisent les risques de contamination microbienne et particulaire. La fabrication stérile doit suivre strictement des méthodes de préparation et des procédures soigneusement établies et validées qui garantissent la stérilité. Pour garantir la stérilité du produit, vous ne pouvez pas vous fier uniquement aux tests de stérilité effectués sur le produit fini.
- Pour plus d'informations, consultez les lignes directrices sur les BPF des PSN et l'annexe 1 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119).
- Santé Canada est également un membre actif du Schéma de coopération en matière d'inspection pharmaceutique (PIC/S) et a adopté l'annexe 1: Fabrication de médicaments stériles du Guide sur les bonnes pratiques de fabrication des médicaments (disponible en anglais seulement).
- Ce document du PIC/S décrit également comment fabriquer des produits stériles conformément aux exigences réglementaires de Santé Canada.
Les produits stériles (tels que les produits ophtalmiques) doivent répondre aux critères énoncés dans le chapitre général <71> de l'USP : Tests de stérilité ou dans le chapitre général 2.6.1. de la Ph.Eur. : Stérilité. Les tests de stérilité tiennent compte de la forme posologique et de la voie d'administration du PSN.
- Par exemple, les produits destinés aux plaies ouvertes ou aux zones brûlées (tels que l'eau stérile ou la solution saline) et les produits utilisés dans les cavités corporelles (tels qu'un pulvérisateur nasal stérile ou un inhalateur stérile) doivent respecter des exigences spécifiques en matière de tests de stérilité.
Les jeunes enfants, en particulier les nouveau-nés, constituent une sous-population vulnérable et peuvent avoir des difficultés à lutter contre les infections, car leur système immunitaire n'est pas encore pleinement développé. La contamination microbienne des PSN pourrait nuire aux nouveau-nés et présente un danger potentiel maximal lorsqu'ils sont administrés dans des cavités corporelles telles que les yeux, le nez et les oreilles.
Traitez les PSN stériles de la même manière que les médicaments stériles.
- Consultez les lignes directrices sur les BPF des PSN pour plus d'informations sur les exigences relatives à la mise en œuvre d'un processus de fabrication stérile.
Impuretés spécifiques
Les ingrédients des PSN peuvent contenir des impuretés d'origine naturelle ou des impuretés introduites lors de l'élevage, de la culture ou de la transformation des matières premières. Évitez ou réduisez au minimum les impuretés comme indiqué dans cette section du guide.
Mycotoxines
Les mycotoxines (par exemple, les aflatoxines) sont des composés toxiques produits naturellement par certains types de moisissures (champignons). Faites preuve d'une extrême prudence lors de la manipulation et de l'entreposage de toute matière d'origine végétale, de noix, de graines ou de céréales (par exemple, blé, avoine, orge, seigle). Utilisez les pharmacopées énumérées à l'annexe B ou d'autres normes internationalement reconnues pour identifier les produits nécessitant des tests de détection des mycotoxines. Effectuez des tests de détection des mycotoxines si un ingrédient présente des cas documentés de contamination fongique ou si une telle contamination est jugée probable.
Vous pouvez trouver des aflatoxines, qui sont des mycotoxines très dangereuses, sur de nombreuses cultures en raison de mauvaises pratiques agricoles et de mauvaises conditions de stockage. Le tableau 8 présente les limites fixées par Santé Canada pour les aflatoxines dans les produits finis.
| Aflatoxine | Teneur maximale |
|---|---|
Aflatoxine B1 |
<5 µg/kg (parties par milliard) |
Aflatoxines totales (B1+B2+G1+G2) |
<20 µg/kg (parties par milliard) |
Testez la teneur en aflatoxines conformément au chapitre général <561> de l'USP : Articles d'origine botanique, au chapitre général 2.8.18. de la Ph.Eur. : Détermination de l'aflatoxine B1 dans les médicaments à base de plantes ou à une autre norme internationalement reconnue, dans les produits contenant les ingrédients suivants (liste non exhaustive) :
- Arachides (Arachis hypogaea)
- Ashwagandha (Withania somnifera)
- Ginseng de Tienchi (Panax notoginseng)
- Rhodiola rosea (également connue sous le nom de Rhodiola et racine de rose)
- Sauge chinoise (Salvia miltiorrhiza) (également connue sous le nom de Danshen)
- Scutellaire de Baïkal (Scutellaria baicalensis) (également connue sous le nom de Radix Scutellariae)
- Radix saposhnikoviae (Saposhnikovia divaricate) (également connu sous le nom de Fang feng en chinois)
Pour plus d'informations, vous pouvez également consulter l'Évaluation des risques liés aux aflatoxines dans les aliments de l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) (disponible en anglais seulement).
Si les aflatoxines sont des contaminants de mycotoxines courants, d'autres mycotoxines suscitent également des inquiétudes, notamment l'ochratoxine A, les fumonisines, l'aflatoxine M1, les mycotoxines de Fusarium (telles que les toxines T-2 et HT-2), le désoxynivalénol et la patuline. Déterminez quelles mycotoxines peuvent être présentes dans votre produit, ainsi que les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation appropriés pour les tests.
Certains ingrédients des PSN (par exemple, la racine de réglisse) peuvent contenir de l'ochratoxine A.
- Le chapitre général 2.8.22. de la Ph.Eur. : Détermination de l'ochratoxine A dans les médicaments à base de plantes fournit des informations sur les tests de détection de cette mycotoxine. La Ph.Eur. fixe une limite maximale de :
- 20 µg/kg d'ochratoxine A dans la racine de réglisse (Liquiritiae Radix)
- 80 µg/kg d'ochratoxine A dans l'extrait sec de réglisse utilisé à des fins d'aromatisation
- Si votre produit contient de la Liquiritiae Radix, vous devez effectuer un test de dépistage de l'ochratoxine A.
Le Comité mixte d'experts de la FAO/OMS sur les additifs alimentaires (JECFA) a déclaré que l'exposition aux fumonisines peut entraîner des effets indésirables et recommande de réduire l'exposition aux fumonisines et aux autres toxines produites par Fusarium verticillioides.
- Le JECFA a fixé une limite de 2 µg/kg de poids corporel pour les fumonisines (FB1 + FB2 + FB3), seules ou en combinaison.
- Si vous soupçonnez une contamination par la fumonisine d'un ingrédient de votre PSN, vous devez le tester pour détecter cette mycotoxine.
Toxines cyanobactériennes
Les cyanotoxines sont des toxines produites par les cyanobactéries (également appelées algues bleu-vert ou Aphanizomenon flos-aquae). Les PSN contenant certaines cyanobactéries d'eau douce ont déjà été contaminés par un groupe de composés hépatotoxiques appelés microcystines.
Santé Canada a fixé une limite de dose journalière admissible de 0,02 µg de microcystine-LR/kg de poids corporel/jour. La limite de microcystine-LR ou de microcystine totale dans chaque matière première ne doit pas dépasser 1 ppm (1 µg/g), avec une consommation totale quotidienne inférieure à 0,02 µg de microcystine-LR/kg de poids corporel, calculée pour le produit fini.
Testez votre produit fini pour détecter la présence de microcystine-LR à l'aide d'une méthode d'analyse appropriée. Vous devez également tester les produits à base de cyanobactéries pour détecter la présence d'autres microcystines s'il existe des antécédents de contamination potentielle.
- Pour plus d'informations, consultez les Produits à base d'algues bleu-vert et microcystines de l'US FDA (disponible en anglais seulement).
Analyse du Cannabis sativa
Le Cannabis sativa est classifié comme PSN sous l'annexe 1, article 1 (une plante ou une matière végétale) du Règlement, lorsque l'ingrédient n'est pas inclus dans la définition du cannabis telle que mentionnée à l'annexe 2 de la Loi sur le cannabis :
- Une graine stérile d'une plante de cannabis
- Une tige mature sans branches, feuilles, fleurs ou graines d'une telle plante
- Des fibres obtenues d'une tige visée par l'article 2
- Une racine ou toute partie de la racine d'une telle plante
- Un dérivé fabriqué par la transformation de parties d'une telle plante visées par les articles 1, 3 ou 4, ou un produit d'un tel dérivé, et
- Un dérivé fabriqué par la transformation d'une tige visée par l'article 2 ou un produit d'un tel dérivé, qui ne contient pas de phytocannabinoïde isolé ou concentré
Les ingrédients ci-dessus ne doivent pas contenir plus de 10 ppm de delta-9-tétrahydrocannabinol (THC), des phytocannabinoïdes qui ont été isolés ou concentrés, ou des duplicats synthétiques de phytocannabinoïdes. La détermination de la concentration de THC doit tenir compte du potentiel de conversion de l'acide delta-9-tétrahydrocannabinolique en THC.
Dans le Règlement sur le chanvre industriel, le chanvre industriel est défini comme "une plante de cannabis - ou de toute partie d'une telle plante - dont la concentration de THC dans les têtes florales et les feuilles est d'au plus 0,3 % p/p. Par conséquent, le chanvre contenu dans les PSN devrait provenir d'un cultivar approuvé figurant dans la Liste des cultivars approuvés, publiée par le gouvernement du Canada sur son site Web, telle que modifiée de temps à autre. D'autres cultivars peuvent être autorisés, comme les variétés recommandées pour la certification par l'Association des organismes officiels de certification des semences (disponible en anglais seulement), qui répondent également à la définition du chanvre industriel telle quelle est énoncée dans le Règlement sur le chanvre industriel.
Il ne s'agit toutefois pas d'un PSN lorsque l'ingrédient correspond à la définition du cannabis dans la Loi sur le cannabis :
- Toute partie d'une plante de cannabis, notamment les phytocannabinoïdes produits par cette plante ou se trouvant à l'intérieur de celle-ci, peu importe si cette partie a subi un traitement quelconque, à l'exception des parties visées à l'annexe 2 de la Loi sur le cannabis,
- Toute substance ou tout mélange de substances contenant, y compris superficiellement, toute partie d'une telle plante, et
- Une substance qui est identique à tout phytocannabinoïde produit par une telle plante ou se trouvant à l'intérieur de celle-ci, peu importe comment cette substance a été obtenue
Les phytocannabinoïdes sont aussi présents sur la Liste des drogues sur ordonnance comme suit :
- Les phytocannabinoïdes produits par la plante du cannabis ou trouvés dans celle-ci et les substances qui sont des duplicats synthétiques de ces phytocannabinoïdes, sauf toute chose visée à l'annexe 2 de la Loi sur le cannabis qui ne contient pas plus que 10 µg/g de THC et qui ne contient pas des phytocannabinoïdes isolés ou concentrés ou des duplicats synthétiques de ces phytocannabinoïdes
Si votre PSN contient du Cannabis sativa, vos SPF doivent inclure des informations confirmant que le Cannabis sativa utilisé dans le PSN est conforme aux exigences réglementaires applicables à une substance de PSN, telles que définies aux annexes 1 et 2 du Règlement. Le respect d'une des pharmacopées énumérées à l'annexe B ou d'une autre norme internationalement reconnue, par exemple pour la limite de cannabidiol (CBD) total, ne peut être invoqué que si les limites et les paramètres requis par ces références ne contreviennent pas aux dispositions de la Loi sur les aliments et drogues et de tous ses règlements connexes, y compris le Règlement sur le cannabis, ainsi qu'à la Liste des drogues sur ordonnance.
Vos SPF doivent contenir des informations détaillées sur les méthodes utilisées pour analyser l'ingrédient de Cannabis sativa, ainsi que sur les limites de tolérance pour le THC total et le CBD total. Plus précisément :
- tests de détermination du THC total et du CBD total au stade de la matière première
- Remarque : les exigences réglementaires visant à garantir que le Cannabis sativa est une substance acceptable pour les PSN s'appliquent spécifiquement à l'ingrédient et non au produit fini
- la méthode d'analyse du THC doit permettre de doser le THC total et avoir une limite de détection de 10 ppm ou une valeur inférieure à 10 ppm
- la limite de détection ne peut pas être un intervalle
- les spécifications doivent inclure l'instrumentation chromatographique (par exemple, chromatographie liquide haute performance (HPLC)) ainsi que la méthode de détection (par exemple, chromatographie liquide haute performance-ultraviolet (HPLC-UV), HPLC-MS)
- la limite de tolérance pour le THC total doit être « 10 ppm », « pas plus de 10 ppm » ou une valeur inférieure à 10 ppm
- Assurez-vous que les méthodes d'analyse ont des limites de détection et/ou de quantification adaptées pour respecter les limites de tolérance indiquées
- la méthode d'analyse pour le CBD doit permettre de doser le CBD total et avoir une limite de détection de 10 ppm ou une valeur inférieure à 10 ppm
- la limite de détection ne peut pas être un intervalle
- les spécifications doivent inclure l'instrumentation chromatographique (par exemple, HPLC) ainsi que la méthode de détection (par exemple, HPLC-UV, HPLC-MS)
- la limite de tolérance pour le CBD total doit être « non détecté »
Pour plus d'informations, reportez-vous à la section 3.4 du guide sur Les produits de santé contenant du cannabis ou à utiliser avec du cannabis : Lignes directrices pour la Loi sur le cannabis, la Loi sur les aliments et drogues, et les règlements connexes.
Test des cendres insolubles dans l'acide
Le test des cendres insolubles dans l'acide (AIA) fait partie du test des cendres totales qui mesure la teneur en composés siliceux et autres composés non combustibles insolubles dans l'acide présents dans les matières premières d'origine végétale, algale ou fongique. Déterminez si un test de dépistage de ces contaminants environnementaux est nécessaire. Effectuez ce test si un ingrédient présente des cas documentés de contamination ou si une contamination est jugée probable.
- Reportez-vous au chapitre général <561> de l'USP : Articles d'origine botanique pour le test AIA lorsque vous déterminez la quantité d'impuretés inorganiques présentes dans les matières végétales, algales ou fongiques au stade de la matière première.
Impuretés dans les matières premières d'origine animale
Vous devez utiliser des matières premières d'origine animale provenant d'animaux destinés à l'alimentation humaine ou d'autres animaux propres à la consommation humaine. En outre, les matières premières d'origine animale, y compris celles utilisées dans les médicaments homéopathiques, doivent être exemptes des impuretés décrites dans les sections suivantes du présent guide :
Hormones
Les matières animales non humaines productrices d'hormones pouvant être utilisées dans les PSN comprennent :
- les ovaires
- l'hypothalamus
- la prostate
- la glande mammaire
- l'hypophyse
- glande surrénale
- glande testiculaire
Conformément au paragraphe 2(2) et à l'annexe 2 du Règlement, ces produits ne doivent contenir aucune des hormones énumérées dans :
- la Liste des drogues sur ordonnance
- l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues
- l'annexe IV de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances
Matières à risque spécifiées
Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont des maladies infectieuses qui comprennent généralement :
- la tremblante du mouton
- l'encéphalopathie spongiforme bovine chez les bovins
- la maladie du dépérissement chronique chez le caribou, le cerf, le wapiti et l'orignal (entre autres)
Les EST sont causées par des prions transmissibles présents dans les tissus infectieux associés à la maladie, également appelés matières à risque spécifiées (MRS). Plus précisément, les MRS chez les bovins désignent :
- l'iléon distal des bœufs de tous âges
- le crâne, la cervelle, les ganglions trigéminés, les yeux, les amygdales, la moelle épinière et les ganglions de la racine dorsale des bœufs âgés de 30 mois ou plus
Veillez à ce que tous les PSN soient exempts d'agents responsables des EST.
- Consultez la section B.01.047.1 du Règlement sur les aliments et drogues pour obtenir des renseignements sur les restrictions relatives aux MRS.
Santé Canada déconseille fortement l'utilisation de tissus sensibles aux agents responsables des EST. Ces tissus comprennent les os de bovins, d'ovins, de caprins et de cervidés, ainsi que les bois de velours d'élan. N'utilisez pas la colonne vertébrale ni les os du crâne de ces animaux.
Les alternatives suivantes sont recommandées pour une utilisation dans les PSN :
- gélatines d'origine végétale
- collagènes d'origine végétale
- des matières qui ne sont pas issues de la peau ou de la fourrure d'animaux
- des matières provenant d'animaux non sensibles aux EST (par exemple, les porcs)
Lorsqu'un ingrédient provient d'un animal sensible aux agents responsables des EST, vous devez conserver l'un des documents justificatifs suivants pour cet ingrédient :
- un certificat de conformité concernant les EST valide délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament & soins de santé
- un certificat vétérinaire et une attestation fournissant les informations suivantes :
- la preuve que les animaux d'origine sont propres à la consommation humaine
- la traçabilité des matières jusqu'à leur source (troupeau ou animal)
- la preuve que toute contamination croisée avec des tissus hautement infectieux a été évitée lors de l'approvisionnement
- que les procédures de fabrication connues pour réduire l'infectiosité (le cas échéant) sont mises en œuvre
- par exemple, des procédures conformes au chapitre général 5.2.8. de la Ph.Eur. : Minimisation du risque de transmission d'agents responsables d'encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire
Si vous utilisez de la gélatine provenant des os d'animaux sensibles aux agents responsables des EST, vous devez disposer de preuves démontrant l'atténuation des risques grâce à des contrôles de qualité adéquats. Cela peut inclure la preuve que le procédé alcalin comprend les étapes suivantes :
- les os sont finement broyés, dégraissés à l'eau chaude et déminéralisés avec de l'acide chlorhydrique dilué (> 4 %, pH < 1,5) pendant au moins deux jours pour obtenir du collagène
- un traitement alcalin à l'aide d'une solution de chaux saturée (pH > 12,5) est appliqué pendant au moins 20 jours
- la gélatine est extraite, lavée, filtrée et concentrée
- un traitement thermique (stérilisation à 138-140 °C pendant 4 secondes) est appliqué
Pour plus d'informations sur la manière d'atténuer le risque lié aux agents responsables des EST, reportez-vous au Journal officiel de l'Union européenne (JOUE) : Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire.
Résidus de médicaments
Les matières premières d'origine animale (telles que le miel, la gelée royale, les œufs, les produits laitiers, la viande et la volaille) doivent respecter les conditions suivantes :
- les LMR respectives établies par Santé Canada ne doivent pas être dépassées
- elles ne doivent pas contenir de médicaments figurant sur la Liste des médicaments vétérinaires interdits de Santé Canada
- Il s'agit notamment :
- du clenbutérol, ses sels et ses dérivés
- du chloramphénicol, ses sels et ses dérivés
- du diéthylstibestrol synthétique et d'autres composés stilbènes synthétiques
- des composés 5-nitroimidazoliques : métronidazole, ornidazole et ronidazole
- des composés 5-nitrofuraniques : furazolidone, furaltadone, nitrofurantoïne et nitrofurazone
- Voir également les articles B.01.048 et C.01.610.1 du Règlement sur les aliments et drogues.
- Il s'agit notamment :
Assurez-vous que toutes les matières premières d'origine animale présentes dans votre produit sont exemptes de médicaments figurant sur la Liste des drogues sur ordonnance ou de leurs résidus.
Si vous effectuez des analyses à cette fin, vous devez conserver des registres d'analyse démontrant l'absence de résidus de médicaments dans votre PSN. À défaut, vous devez fournir une justification scientifique expliquant pourquoi ces analyses ne sont pas nécessaires.
Pour plus d'informations, reportez-vous au JOUE : Règlement d'exécution (UE) 2021/808 de la Commission du 22 mars 2021 concernant les performances des méthodes d'analyse des résidus de substances pharmacologiquement actives utilisées chez les animaux producteurs d'aliments et l'interprétation des résultats ainsi que les méthodes à employer pour l'échantillonnage et abrogeant les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE.
Résidus d'antibiotiques dans les probiotiques
Les produits contenant des micro-organismes vivants (probiotiques) ne doivent contenir aucun antimicrobien, y compris les antibiotiques et les antifongiques d'intérêt clinique. Cela inclut les antimicrobiens qui sont :
- introduits lors de la fabrication du produit
- produits par les micro-organismes eux-mêmes (par exemple, la bacitracine provenant du Bacillus subtilis)
Pour obtenir la liste la plus récente des antimicrobiens d'importance clinique, veuillez consulter :
- la Liste de l'OMS des antimicrobiens d'importance critique (disponible en anglais seulement)
- les Antimicrobiens d'importance critique pour la médecine humaine de l'OMS : 6e révision (disponible en anglais seulement)
- le Classement de l'OMS des antimicrobiens en fonction de leur importance en médecine humaine : une étape cruciale pour l'élaboration de stratégies de gestion des risques visant à contrôler la résistance aux antimicrobiens issue de la production animale destinée à l'alimentation (disponible en anglais seulement)
Thiaminase (prêle)
La thiaminase est une enzyme qui dégrade la thiamine. Cette enzyme est présente dans l'Equisetum arvense, plus communément appelé prêle. Lorsque la prêle est un ingrédient de votre PSN, vous devez effectuer des tests pour vous assurer de l'absence d'activité de type thiaminase.
Huiles marines
L'huile de poisson et les acides gras oméga-3 dérivés de l'huile de poisson doivent faire l'objet de tests visant à détecter la présence de contaminants spécifiques. Ceux-ci comprennent :
- les furanes
- les dibenzofuranes polychlorés (PCDF)
- les dibenzo-para-dioxines polychlorées (PCDD)
- les polychlorobiphényles (PCB) de type dioxine
Utilisez les méthodes d'analyse décrites dans la monographie de l'USP relative à l'huile de poisson contenant des acides oméga-3, ou dans d'autres normes internationalement reconnues pour l'huile de poisson.
Reportez-vous au tableau 9 pour les limites d'acceptation des dioxines et des polychlorobiphényles de type dioxine dans l'huile de poisson et les acides gras oméga-3 dérivés de l'huile de poisson.
| Contaminants par les dioxines et les polychlorobiphényles de type dioxine | Teneur maximaleNote de bas de page 1 |
|---|---|
Somme des PCDD et des PCDF |
2,0 pg TEQ TEF/g d'huile |
Somme des PCDD, des PCDF et des PCB de type dioxineNote de bas de page 2 |
10,0 pg TEQ TEF/g d'huile |
|
|
Pour plus d'informations, reportez-vous au JOUE : Règlement (UE) n° 1259/2011 de la Commission du 2 décembre 2011 modifiant le règlement (CE) no 1881/2006 en ce qui concerne les teneurs maximales en dioxines, en PCB de type dioxine et en PCB autres que ceux de type dioxine des denrées alimentaires.
Stabilité à l'oxydation des huiles
Il est important d'évaluer la stabilité à l'oxydation des huiles utilisées dans votre PSN, car certaines huiles se dégradent rapidement lorsqu'elles sont exposées à l'air. Cela peut avoir une incidence tant sur la qualité du produit que sur sa durée de conservation. Les tests de stabilité à l'oxydation s'appliquent à toutes les huiles présentant un degré élevé d'insaturation.
Lorsque des tests de stabilité à l'oxydation sont exigés par une monographie pharmacopéique, utilisez les critères d'acceptation prévus par la monographie. Fondez toute proposition de dérogation aux limites pharmacopéiques sur une justification scientifique étayée par des données.
Les tests de l'indice de peroxyde (PV) et de l'indice d'anisidine (AV), ainsi que le calcul de l'indice d'oxydation total (TOTOX), doivent être conformes à l'AOAC OMA ou à d'autres méthodes d'analyse appropriées, telles que le chapitre général <401> de l'USP : Graisses et huiles fixes.
Reportez-vous au tableau 10 pour les limites d'acceptation des paramètres de stabilité à l'oxydation dans les huiles marines destinées aux produits administrés par voie orale.
| Paramètre | Limite d'acceptation |
|---|---|
Indice d'acide1 |
Pas plus de 3,0 KOH/g Pas plus de 45,0 KOH/g (pour l'huile de krill et l'huile de calcanéum) |
Indice de peroxyde (IP) |
Pas plus de 5,0 milliéquivalents (mEq) d'oxygène actif/kg d'huile |
Indice d'anisidine (AV) |
Pas plus de 20,0 |
Indice d'oxydation total (TOTOX)2 |
Pas plus de 26,0 |
|
|
Ces limites sont appropriées pour les ingrédients bruts, mais elles peuvent ne pas l'être pour un produit fini lorsque des ingrédients médicinaux ou non médicinaux pourraient interférer avec les tests. Dans de tels cas, vous devez :
- conserver des preuves scientifiques (y compris un résumé des études de laboratoire réalisées et des données démontrant l'échec des tentatives) pour montrer que vous n'avez pas pu utiliser une méthode d'analyse issue d'une pharmacopée figurant à l'annexe B ou une autre norme internationalement reconnue
- élaborer des critères d'acceptation spécifiques au produit, tels que la couleur et l'odeur, afin de garantir la stabilité de l'huile dans le produit fini
Pour plus d'informations, reportez-vous à la section 3.3 de la norme du Codex Alimentarius de la FAO/OMS relative aux huiles de poisson (disponible en anglais seulement).
Les antioxydants, lorsqu'ils sont utilisés comme ingrédients non médicinaux, peuvent aider à préserver l'intégrité du produit en le protégeant du stress oxydatif. Certains produits à base d'huile (tels que les huiles insaturées, les lipides pégylés, les arômes et les huiles essentielles) peuvent contenir des antioxydants en tant que stabilisants afin de ralentir ou de prévenir les réactions oxydatives qui pourraient autrement endommager le produit (par exemple, provoquer un rancissement). Vous ne devez pas ajouter sans discernement des ingrédients non médicinaux à la formule de votre produit. Par conséquent, évaluez si une formule alternative sans antioxydant est envisageable.
Examinez attentivement et justifiez l'utilisation d'antioxydants, notamment dans les produits destinés aux enfants et à d'autres sous-populations vulnérables. Lorsque cela est justifié, utilisez les antioxydants aux concentrations les plus faibles possibles, suffisantes pour assurer la fonction prévue. Les propriétés liées à la performance des antioxydants doivent être conformes aux normes pharmacopéiques ou internationalement reconnues, telles que le chapitre général <1059> de l'USP : Performance des excipients.
Lorsqu'un antioxydant est ajouté à un produit, vous devez déterminer son efficacité antioxydante ou sa protection contre l'oxydation à l'aide de méthodes d'analyse appropriées pour les propriétés physiques et chimiques du produit. Les résultats permettront d'établir l'efficacité de la protection antioxydante sur le produit. Vous devez également établir l'indice de stabilité à l'oxydation de vos produits à base d'huiles et de graisses afin de déterminer l'efficacité antioxydante, conformément à l'ISO 6886 Corps gras d'origines animale et végétale — Détermination de la stabilité à l'oxydation (test d'oxydation accéléré) ou à une autre méthode d'analyse appropriée.
Testez les graisses et les huiles présentes dans votre produit conformément au chapitre général <401> de l'USP : Graisses et huiles fixes.
Agents de conservation antimicrobiens
Les agents de conservation antimicrobiens empêchent ou ralentissent la croissance des micro-organismes. Les fabricants de PSN peuvent les ajouter en tant qu'ingrédients non médicinaux à des formes posologiques non stériles afin de protéger le produit contre la contamination microbienne survenant pendant ou après la fabrication. Cependant, n'utilisez pas d'agents de conservations antimicrobiens en remplacement des BPF (reportez-vous aux lignes directrices sur les BPF des PSN).
Les agents de conservation antimicrobiens jouent un rôle essentiel dans le maintien de la stérilité des produits multidoses (tels que les produits ophtalmiques) en empêchant la contamination microbienne introduite par une utilisation répétée.
Lorsque des agents de conservation antimicrobiens sont ajoutés à un produit, des tests doivent démontrer l'efficacité de la protection antimicrobienne sur le produit. Utilisez les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation d'une pharmacopée figurant à l'annexe B, et appliquez-les au produit fini. Voir le:
- chapitre général <51> de l'USP : Tests d'efficacité antimicrobienne
- chapitre général 5.1.3. de la Ph.Eur. : Efficacité de la conservation antimicrobienne
Vous devez effectuer des tests d'efficacité des agents de conservation antimicrobiens pendant la phase de développement du produit afin de déterminer la concentration minimale efficace de l'agent de conservation. De plus, testez l'efficacité des agents de conservation antimicrobiens sur un seul lot de stabilité à l'échelle commerciale ou un lot de production régulier du produit à des intervalles appropriés, en utilisant la méthode spécifiée dans la pharmacopée.
La concentration des agents de conservation dont l'efficacité a été démontrée dans le produit fini doit être :
- inférieure à un niveau pouvant être toxique pour l'humain
- à la concentration minimale nécessaire pour conserver le produit
Évaluez soigneusement et justifiez l'utilisation d'agent de conservation antimicrobiens, notamment dans les produits destinés aux enfants et à d'autres sous-populations vulnérables.
Une fois que vous avez déterminé la concentration minimale efficace de l'agent de conservation, vérifiez la teneur en agent de conservation lors des tests sur le produit fini et dans le cadre du programme de stabilité. Au minimum, testez la teneur en agent de conservation au moment initial et à la date limite d'utilisation.
- Consultez les lignes directrices sur les BPF des PSN pour plus d'informations sur les programmes de stabilité.
Radioactivité
Vous devez effectuer une analyse radiochimique afin de quantifier la concentration en radionucléides de vos matières premières si vous soupçonnez qu'elles ont été exposées à des rayonnements (par exemple, en raison d'un accident industriel survenu précédemment dans la région ou de la présence de radionucléides naturels dans l'eau potable). Une évaluation des risques d'exposition aux rayonnements peut inclure l'évaluation du type de radionucléide suspecté, de sa demi-vie physique et de la voie d'administration du produit fini.
Pour obtenir des conseils sur les évaluations des risques liés aux rayonnements, consultez :
- la Protection contre les rayonnements et sûreté des sources de rayonnement : Normes fondamentales internationales de sûreté (disponible en anglais seulement) de l'Agence internationale de l'énergie atomique (AIEA)
- les Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : Paramètres radiologiques
Veuillez noter ce qui suit :
- conformément aux exigences générales de sûreté de l'AIEA, la dose annuelle d'une personne ne devrait généralement pas dépasser un niveau de référence de 1 millisievert (mSv)
- des informations supplémentaires sur les normes d'évaluation et de gestion des risques liés aux radionucléides sont disponibles dans les publications pertinentes de la Commission du Codex Alimentarius de la FAO/OMS
Pour des conseils sur les concentrations de référence et les méthodes d'analyse des radionucléides naturels (par exemple, le césium 137, l'iode 131, le plomb 210, le radium 226, le radium 228), reportez-vous au(x) :
- JOUE : Règlement d'exécution (UE) 2020/1158 de la Commission du 5 août 2020 relatif aux conditions d'importation de denrées alimentaires et d'aliments pour animaux originaires des pays tiers à la suite de l'accident survenu à la centrale nucléaire de Tchernobyl
- Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : Paramètres radiologiques
- Si vous soupçonnez que votre matière première ou votre produit fini a été exposé à des radionucléides, conservez les résultats des tests démontrant que votre produit ne dépasse pas les niveaux fixés dans ces références ou disposez d'une justification scientifique expliquant pourquoi ces tests ne sont pas nécessaires.
Adultérants
L'adultération consiste à modifier, intentionnellement ou non, un PSN afin qu'il contienne des substances non déclarées sur son étiquette. Cela inclut les médicaments, les ingrédients médicinaux inattendus ou les substances nocives, ainsi que l'altération qui rend un produit impropre à la consommation.
- Pour plus d'informations, consultez le document sur les Produits de santé naturels adultérés.
Les adultérants présents dans un PSN peuvent être des substances n'appartenant pas à la catégorie des PSN (ou leurs sels, isomères ou sels d'isomères) ou d'autres substances propres aux PSN (par exemple, de la sérotonine non déclarée dans un produit à base de mélatonine). Dans le présent guide, le terme « adultérant » désigne également les substances non déclarées (telles que les médicaments ajoutés pour renforcer l'efficacité perçue). Nous distinguons donc le terme « adultérant » de celui de « contaminant ».
L'ajout d'adultérants aux PSN peut entraîner de graves effets indésirables sur la santé, pouvant aller jusqu'au décès.
L'adultération d'un produit peut se produire et se manifester de nombreuses façons, notamment par :
- l'absence de contrôles de qualité
- des mesures de lutte antiparasitaire inefficaces
- des lacunes dans le nettoyage des locaux ou des équipements
- l'utilisation de matières premières ou de matériaux d'emballage de mauvaise qualité
- l'ajout de mélamine et de bisphénol A (dans les produits dérivés du lait ou les produits laitiers
- l'ajout de substances de drogues sur ordonnance dans des produits liés à la santé sexuelle, aux somnifères, à la performance physique ou à la gestion du poids
Les adultérants comprennent également des teneurs en diéthylène glycol (DEG) ou en éthylène glycol supérieures à 0,10 % dans les matières premières, telles que :
- stéarates de DEG
- la glycérine
- hydrolysat d'amidon hydrogéné
- solution de maltitol
- solution de sorbitol non cristallisante
- polyéthylène glycol
- polyéthylène glycol 40 ricin
- propylène glycol
- solution de sorbitol et de sorbitane
Assurez-vous que votre produit ne contient aucun adultérant.
Pour plus d'informations, consultez le chapitre général <2251> de l'USP : Dépistage des médicaments non déclarés et des analogues de médicaments.
Impuretés accidentelles, substances apparentées et impuretés liées aux procédés
Les étapes de transformation ou de purification peuvent introduire des impuretés organiques ou inorganiques (telles que des intermédiaires, d'autres isomères, des composés racémiques, des réactifs, des catalyseurs et des produits de dégradation) dans un produit. Contrôlez cela en :
- énumérant toutes les impuretés connexes connues, les impuretés inconnues et les impuretés totales dans les spécifications des matières premières et du produit fini
- incluez les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation associés
Si le profil d'impuretés d'un ingrédient médicinal isolé ou synthétique change en raison d'une nouvelle matière première ou d'un nouveau procédé de fabrication, vous devrez peut-être soumettre des SPF révisées à Santé Canada. Ces spécifications doivent inclure les impuretés mises à jour, leurs critères d'acceptation et les limites totales d'impuretés révisées. Le Règlement interdit la vente de tout lot ou lot de fabrication affecté par le changement, à moins que vous n'ayez modifié la LMM en conséquence.
- Pour les changements, modifications et exigences réglementaires associés postérieurs à l'octroi de votre LMM, consultez la politique de gestion des DHPSN.
Certaines substances ne peuvent se former que lors de la fabrication d'un ingrédient ou du produit lui-même. Par exemple :
- le cyanure d'hydrogène :
- détecté dans l'éthanol (produit par la fermentation de matières premières utilisées dans la production de bioéthanol) provenant de plantes où le cyanure est un métabolite naturel en raison de la présence de glycosides cyanogéniques
- les nitrosamines :
- sont des impuretés préoccupantes
- certains procédés et matériaux synthétiques peuvent produire des niveaux inacceptables d'impuretés nitrosamines potentiellement cancérigènes dans les ingrédients et les produits
- Pour en savoir plus sur les nitrosamines, consultez les lignes directrices de Santé Canada sur les Impuretés de nitrosamine dans les médicaments.
Si vous apprenez qu'un procédé ou une source d'ingrédient pourrait introduire une substance interdite ou restreinte dans votre produit, prenez immédiatement des mesures pour éliminer le risque d'impureté. Cela peut impliquer de choisir une autre voie de synthèse pour la fabrication de l'ingrédient ou de s'approvisionner en matières premières qui ne présentent pas le même risque.
Allergènes
Les méthodes d'analyse pour les allergènes doivent figurer sur les SPF afin d'étayer les allégations figurant sur l'étiquette, telles que « sans gluten » ou « sans sulfites ». Santé Canada a établi les limites suivantes :
- 20 ppm pour le gluten dans les PSN portant la mention « sans gluten »
- 10 ppm pour les sulfites dans les PSN étiquetés « sans sulfites »
Il est important de garder à l'esprit que toutes les allégations « sans allergènes » figurant sur les étiquettes, y compris celles des médicaments homéopathiques, doivent être véridiques.
Vous devez indiquer aux consommateurs sur l'étiquette du produit tous les ingrédients, y compris les cryoprotecteurs, ayant des propriétés allergènes.
Matériaux d'emballage
Vérifiez l'adéquation et la compatibilité du récipient, du système de fermeture et des matériaux d'emballage primaire qui sont en contact direct avec le produit fini. Les matériaux d'emballage ne doivent pas interagir chimiquement avec le PSN d'une manière qui nuise à sa qualité. Gardez à l'esprit les points suivants lorsque vous choisissez les matériaux d'emballage pour votre PSN :
- évitez d'utiliser certains matériaux d'emballage connus pour augmenter le risque d'impuretés de type nitrosamine dans les produits de santé
- certains polymères, résines, récipients en aluminium ou joints d'étanchéité peuvent libérer des substances lixiviables qui migrent dans le produit fini et présentent des risques pour la santé des consommateurs
- les récipients en verre présentent un risque de délamination de leur surface de contact primaire, en particulier pour les formes posologiques liquides, en solution et semi-solides
- pour les produits destinés à être placés dans une cavité corporelle (par exemple, les pochettes buccales), vous devez tenir des registres de la composition de tous les matériaux d'emballage qui entrent en contact direct avec cette cavité
- Les systèmes de récipients et de fermetures doivent être compatibles avec les spécifications du produit et les conditions de stockage recommandées. Par exemple :
- vous devez utiliser un récipient transparent si vous devez tester le produit par inspection visuelle
- les produits stériles multidoses sans agents de conservation nécessitent un système d'emballage qui maintient de manière fiable la stérilité tout au long de la durée de conservation, du stockage et de l'utilisation du produit
- les matériaux d'emballage doivent être adaptés lorsque les conditions de stockage indiquées sur l'étiquette du produit comprennent des mentions telles que :
- protéger de la lumière
- conserver dans un récipient hermétique
- conserver dans un récipient résistant à la lumière
- conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité
- conserver dans un récipient bien fermé à température ambiante
Lors du développement du produit, consultez les informations suivantes pour déterminer l'adéquation et la compatibilité des récipients et des systèmes de fermeture pour votre PSN :
- Chapitre général <659> de l'USP : Exigences en matière d'emballage et de stockage
- Chapitre général <660> de l'USP : Récipients – Verre
- Chapitre général <661> de l'USP : Systèmes d'emballage en plastique et leurs matériaux de fabrication
- Chapitre général <1469> de l'USP : Impuretés nitrosamines
- Chapitre général <1663> de l'USP : Évaluation des extractibles associés aux systèmes d'emballage/d'administration pharmaceutiques
- Chapitre général <1664> de l'USP : Évaluation des substances lixiviables associées aux systèmes d'emballage/d'administration pharmaceutiques
Pour plus d'informations sur les matériaux d'emballage, consultez la Liste des polymères acceptables dans les matériaux d'emballage de produits alimentaires.
Stabilité
Une étude de stabilité vise à établir la durée de conservation d'un PSN et à évaluer comment divers facteurs affectent sa qualité, son innocuité et son efficacité dans son système de fermeture de contenant final. Ces facteurs comprennent :
- les conditions de stockage telles que la température, l'humidité et la lumière
- les matériaux d'emballage utilisés dans le système de fermeture du contenant
- les facteurs intrinsèques, tels que les interactions entre les ingrédients et la dégradation
- les changements de fabrication, notamment le site, l'équipement, les procédés et la taille des lots
Dans le cadre d'un accord de qualité type, le titulaire de la LMM communique avec le fabricant et/ou l'importateur afin de mener à bien des études de stabilité qui confirment que le produit reste stable jusqu'à la fin de sa durée de conservation. Ces données de stabilité sont essentielles pour établir la date limite d'utilisation du PSN, que le Règlement exige de faire figurer sur l'étiquette du produit.
En vertu de l'alinéa 5j) du Règlement, un demandeur de LMM doit attester que le produit est fabriqué, emballé, étiqueté, importé, distribué et entreposé conformément aux BPF. Le titulaire de la LMM est chargé de s'assurer que le produit reste stable tout au long de sa durée de conservation. Cela implique de vérifier que le fabricant ou l'importateur dispose de preuves des tests de stabilité, comme l'exige le Règlement. Il est également important d'entreposer le produit fini dans des conditions appropriées afin de préserver l'intégrité de son emballage et de son étiquette.
Pour plus d'informations sur les programmes de stabilité et les accords de qualité, ainsi que sur les tests de stabilité, reportez-vous respectivement aux documents suivants :
- Ligne directrice Q1A de l'ICH : Tests de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux
- Lignes directrices sur les BPF des PSN
Spécifications de stabilité
Les spécifications de stabilité relatives aux essais et aux limites peuvent différer des spécifications établies pour la mise en circulation du produit fini.
Les études de stabilité du produit doivent inclure des tests portant sur les caractéristiques du produit fini susceptibles de changer pendant le transport (expédition) et l'entreposage et susceptibles d'influencer la qualité, l'innocuité ou l'efficacité du produit.
Vos tests de stabilité doivent porter, selon le cas, sur les attributs de qualité physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques, en utilisant une méthode d'analyse appropriée indiquant la stabilité. Dans une étude de stabilité, les tests de description physique doivent inclure une évaluation de l'aspect du produit (comme la couleur d'un comprimé ou la limpidité d'une solution) ainsi que l'identification du type de récipient et du système de fermeture.
Stabilité et caractéristiques du produit
Reportez-vous au tableau 1 pour les tests universels et au tableau 4 pour les tests de performance afin de déterminer les tests de stabilité applicables à votre produit. Utilisez les recommandations relatives aux tests de stabilité (indiquées par la lettre S) figurant dans ces tableaux pour choisir les paramètres à inclure dans l'étude de stabilité.
Justifiez les conditions de conservation recommandées à l'aide de données de stabilité appropriées pour chaque forme posologique et chaque type d'emballage de votre produit.
- Exemple : un produit vendu sous forme de granules peut devoir être conservé au réfrigérateur après la première ouverture, mais un produit similaire vendu sous forme de capsules peut ne pas devoir être conservé au réfrigérateur après la première ouverture
Vous devez disposer d'études de stabilité distinctes pour le produit dans chaque emballage.
- Exemple : comprimés sous plaquettes thermoformées par rapport à des comprimés dans des flacons en plastique
Notez également les points spécifiques au produit suivants :
- si vous utilisez des agents de conservation, des tests du contenu en agents de conservation antimicrobiens ou antioxydants doivent faire partie de votre étude de stabilité et être effectués au moment de la mise sur le marché et à la fin de la durée de conservation
- les formes posologiques semi-solides peuvent être sujettes à une séparation de phases
- documentez l'aspect physique (par exemple, fissuration de l'émulsion; formation de granules, de grumeaux ou de cristaux; modification de la viscosité) à la fin de la durée de conservation
- les probiotiques, les enzymes et les peptides peuvent être sujets à des pertes importantes d'activité, à des changements physico-chimiques ou à une dégradation au cours des processus de fabrication et de stockage
- les études de stabilité doivent garantir que les changements apportés aux caractéristiques physiques, à la pureté, à l'activité ou à l'activité enzymatique de ces produits sont quantifiés de manière appropriée
- les études de stabilité accélérées peuvent ne pas être appropriées pour les enzymes en raison de leur dénaturation à des températures élevées
- il peut être nécessaire de sélectionner des substituts appropriés pour l'activité enzymatique totale dans les mélanges multi-enzymatiques
- il convient également de prendre en compte les scénarios « les plus défavorables » en termes de durée, de température et de pH
- Pour plus d'informations, reportez-vous au Guide des meilleures pratiques : Produits de compléments alimentaires à base d'enzymes, publié par le Conseil pour une nutrition responsable et l'Association technique des enzymes (disponible en anglais seulement),
- Réalisez des études de stabilité dans des conditions de réfrigération (2-8 °C) pour les produits dont les conditions de conservation recommandées prévoient une température de réfrigération
- des études supplémentaires de stabilité au gel-dégel peuvent être nécessaires pour les produits susceptibles de précipiter ou de subir des altérations de qualité à des températures de congélation
- par exemple, les produits semi-solides, les solutions, les suspensions, les dispersions solides
- lorsque votre produit fait l'objet d'allégations spécifiques liées à son utilisation (par exemple, un écran solaire résistant à l'eau/à la transpiration [40 minutes/80 minutes]), menez des études de stabilité conformément aux conditions d'utilisation recommandées afin de démontrer les performances du produit et l'administration de la dose
Durée d'utilisation des produits à doses multiples
Les consommateurs s'attendent à ce que chaque dose du produit contienne la même quantité du ou des ingrédients médicinaux, de la première à la dernière dose.
La qualité d'un PSN peut changer après l'ouverture de son emballage d'origine. Lors du développement du produit, vous devez évaluer la qualité des produits à doses multiples, tels que les pommades et les gouttes, après une utilisation répétée.
Si votre PSN stérile ou non stérile indique une durée d'utilisation sur son étiquette, ces mentions doivent être véridiques et étayées par les résultats d'une étude de stabilité appropriée. Menez l'étude de stabilité de manière à reproduire l'utilisation de votre produit par le consommateur (par exemple, en effectuant des tests à la date limite d'utilisation ou à une date proche de celle-ci, après que le produit a été ouvert, prélevé et refermé à plusieurs reprises tout au long de sa durée de conservation). Ce type d'étude peut aider à déterminer la durée de conservation après ouverture et d'autres contraintes de stockage de votre produit.
En particulier, vous devriez disposer de données de stabilité d'utilisation pour étayer les durées d'utilisation des produits stériles multidoses, tels que les produits ophtalmiques et les produits utilisés sur des plaies ouvertes et des brûlures.
Les études de stabilité en cours d'utilisation sur les produits stériles liquides multidoses en flacons doivent inclure des études sur le produit stocké dans différentes orientations (en position verticale, à l'envers ou à l'horizontale). Ces études évaluent l'intégrité du système de fermeture du récipient afin de garantir la stérilité du produit pendant le stockage et l'utilisation.