Ébauche aux fins de consultation : Guide sur la qualité des produits de santé naturels : Qualité et contrôles : Identité, Quantité et concentration

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• Identité
• Quantité et concentration

Identité

Conformément à l'alinéa 44(2)b) du Règlement, vos SPF doivent contenir des renseignements détaillés sur l'identité de chaque ingrédient médicinal. Incluez les analyses d'identité et les critères d'acceptation dans les spécifications de votre PSN, comme décrit dans cette section du guide. Reportez-vous également au tableau 11 de l'annexe 4 et au tableau 12 de l'annexe 5.

Description physique du produit fini

Consignez la description de la forme posologique dans les SPF. Les tests relatifs à la description physique du produit fini doivent inclure des analyses organoleptiques (c'est-à-dire les caractéristiques sensorielles telles que le goût, l'odeur, le toucher) et un examen visuel (telles que la forme, l'aspect, la couleur, la limpidité).

Identification de l'ingrédient médicinal

Assurez-vous que votre PSN contient le ou les ingrédients médicinaux indiqués dans la LMM. Cela se fait par le biais de l'identification. Les tests d'identité que vous utilisez doivent être spécifiques et discriminants afin de distinguer le ou les ingrédients médicinaux, les espèces ou les matières premières des éventuels adultérants.

Assurez-vous que les tests d'identité sont effectués au stade du produit fini, ou au stade de la matière première lorsque vous disposez d'une justification scientifique. Les tests d'identité au stade du produit fini ne sont pas toujours possibles, par exemple pour les matières botaniques et/ou animales dans les produits à ingrédients médicinaux multiples. De même, les tests d'identité au stade du produit fini ne sont généralement pas possibles pour les ingrédients médicinaux des médicaments homéopathiques.

Comme mentionné précédemment dans le présent guide, les médicaments homéopathiques doivent satisfaire aux exigences de qualité spécifiques décrites à l'annexe 5 des Preuves relatives aux médicaments homéopathiques ainsi qu'aux exigences de qualité générales décrites dans la section qualité et contrôles du présent guide. Par conséquent, reportez-vous aux deux documents pour obtenir des conseils sur les tests d'identité des médicaments homéopathiques.

Plantes ou matières végétales, algues, bactéries, champignons ou matières d'origine animale non humaine

Les principes de qualité, y compris les bonnes pratiques agricoles et de collecte (BPAC) pour les matières d'origine botanique, doivent être appliqués tout au long de la chaîne d'approvisionnement afin de garantir une identification correcte, un contrôle de la qualité et une homogénéité d'un lot à l'autre. Mettez en place des contrôles à toutes les étapes de la pré-fabrication (culture, récolte, transformation) et de la fabrication. Ceux-ci sont particulièrement nécessaires lorsque vous disposez d'un ingrédient médicinal dont les constituants responsables de l'activité biologique sont inconnus.

Il peut s'avérer nécessaire de recourir à plusieurs techniques pour identifier les matières botaniques, notamment les plantes, les matières végétales, les algues et les champignons macroscopiques. Ces techniques peuvent inclure :

• des procédures chimiques
• l'analyse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et d'autres analyses biologiques
• des descriptions macroscopiques et microscopiques

Pour identifier sans ambiguïté les matières botaniques, vous devez vous assurer que les BPAC relatives à la collecte de matières végétales sont respectées. Veillez à ce que les détails de l'identification et de l'authentification des plantes soient documentés. Les procédures d'identification recommandées pour les ingrédients botaniques dépendent de la forme de la plante, de l'algue ou du champignon, ainsi que du stade de fabrication.

Lorsque vous appliquez les BPAC aux matières botaniques (y compris ceux destinés à la préparation d'extraits), référez-vous aux sources suivantes :

• Bonnes pratiques agricoles et de collecte de l'Association américaine des produits à base de plantes
• Lignes directrices de l'AEM sur les bonnes pratiques agricoles et de collecte pour les matières premières d'origine végétale
• Lignes directrices de l'OMS sur les bonnes pratiques agricoles et de collecte pour les plantes médicinales

Les techniques pour l'identification des plantes comprennent les suivantes :

• Techniques macroscopiques et organoleptiques : ces techniques comprennent l'examen des caractéristiques morphologiques et anatomiques définies de la plante entière ou d'une partie de la plante (telles que la couleur, la fracture, l'odeur, le goût)
  • déterminez les caractéristiques au stade de la matière première, avant que la forme d'origine ne soit modifiée au cours du processus de production
    • vous pouvez utiliser des références à la flore et à des guides de terrain, ainsi que la comparaison avec des spécimens de référence si les plantes à fleurs sont obtenues
• Techniques microscopiques : l'utilisation d'un fort grossissement, d'un éclairage spécial ou de techniques de coloration est nécessaire pour examiner les matières premières à la recherche de caractéristiques préalablement établies
  • comparez ces examens à des matières de référence internes ou à des descriptions techniques faisant autorité (telles que les pharmacopées)
• Identification biochimique : il s'agit de techniques permettant de distinguer même les différences mineures, y compris l'origine de la matière, notamment :
  • la gravimétrie
  • la spectrométrie
  • la chromatographie
  • l'empreinte génétique
  • la spectroscopie proche IR
  • l'électrophorèse capillaire
  • la spectroscopie IR à transformée de Fourier
  • les études génomiques, protéomiques et métabolomiques

Choisissez une combinaison de caractéristiques de la matière d'origine et de tests d'identification biochimiques afin d'éviter toute erreur d'identification de l'ingrédient médicinal. Ensemble, ces méthodes permettent de détecter la substitution par une espèce similaire (par exemple, l'actée à grappes noires (Actaea racemosa) est parfois confondue avec d'autres espèces du genre Actaea).

Comme pour les matières botaniques, identifiez les matières d'origine animale non humaine à l'aide de plusieurs techniques. Cela peut inclure l'évaluation des caractéristiques physiques par rapport à des matières de référence certifiés à l'aide de descriptions macroscopiques et microscopiques, ainsi que l'utilisation de tests d'identification biochimiques.

Identifiez les bactéries et les champignons non macroscopiques à l'aide des techniques indiquées dans la section sur les probiotiques.

Extraits

Un extrait peut être dérivé de matières botaniques (plantes, matières végétales, algues, champignons), de matières animales non humaines ou de bactéries. Il est défini par des facteurs tels que la ou les matières premières, la nature du ou des solvants utilisés et les conditions physiques dans lesquelles l'extraction est effectuée.

L'identification complète des extraits doit inclure des détails sur la matière première, les procédés d'extraction et les tests d'identité de l'ingrédient médicinal. Mettez en place des contrôles des procédés d'extraction afin de garantir la cohérence d'un lot à l'autre de l'extrait.

Utilisez une combinaison de techniques pour identifier les extraits issus de matières végétales. Combinez les techniques macroscopiques et microscopiques utilisées pour identifier la matière première avant les procédés d'extraction avec l'une des méthodes suivantes :

• l'identification d'un marqueur analytique ou d'un constituant actif
• l'identification chimique des constituants de l'extrait

Effectuez un ou plusieurs tests d'identification chimique sur l'extrait lorsque la ou les matières premières ne peuvent être identifiées par leurs caractéristiques morphologiques.

Pour les méthodes d'analyse utilisées dans l'identification des extraits de matières botaniques, également communément appelées substances botaniques, reportez-vous au :

• Chapitre général <203> de l'USP : Procédure de chromatographie sur couche mince à haute performance pour l'identification des articles d'origine botanique
• Chapitre général de <1064> l'USP : Identification des articles d'origine botanique par la procédure de chromatographie sur couche mince à haute performance

Lorsque l'ingrédient médicinal peut être identifié par la présence d'un ou de plusieurs marqueurs analytiques ou de constituants actifs, effectuez des tests d'identification chimique. Par exemple, vous pourriez effectuer une analyse par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (HPLC-MS) afin de comparer le temps de rétention des pics du ou des marqueurs analytiques ou des constituants actifs avec celui d'un étalon de référence primaire.

Isolats et duplicats synthétiques

Identifiez les isolats et les duplicats synthétiques au stade de la matière première à l'aide :

• de tests d'identification chimique appropriés (tels que la spectroscopie IR)
• d'une description physique (telle que la couleur, la forme cristalline, les points de fusion et d'ébullition, la rotation optique)

Les tests d'identité peuvent être effectués au stade du produit fini, mais ils doivent être suffisamment spécifiques pour permettre de distinguer les composés de structure très proche susceptibles d'être présents, les impuretés associées, les produits de dégradation et les adultérants.

Vitamines et minéraux

Les exigences en matière d'identification des isolats et des duplicats synthétiques s'appliquent également aux vitamines et aux minéraux. Il convient de les identifier, au stade de la matière première ou du produit fini, par une description physique et de tests d'identification chimique appropriés.

Acides aminés, enzymes et protéines

Les exigences d'identification applicables aux isolats et aux duplicats synthétiques s'appliquent également aux acides aminés, aux enzymes et aux protéines. Identifiez-les au stade de la matière première par une description physique et des tests d'identification chimique appropriés. Les tests d'identification des protéines doivent également inclure une procédure analytique appropriée pour confirmer le profil en acides aminés.

Pour les enzymes, fournissez le numéro de la Commission des enzymes et la nomenclature enzymatique, tels que mis en œuvre par le Comité de nomenclature de l'Union internationale de biochimie et de biologie moléculaire.

Les tests d'identité ne peuvent être effectués au stade du produit fini que lorsque les autres ingrédients n'interfèrent pas avec le test. Cela peut se produire lorsque plusieurs protéines fournissent les mêmes acides aminés.

Acides gras essentiels

Les exigences d'identification pour les isolats et les duplicats synthétiques s'appliquent également aux acides gras essentiels. Identifiez-les au stade de la matière première par une description physique et des tests d'identification chimique appropriés. Les tests d'identification peuvent être effectués au stade du produit fini, mais ils doivent être suffisamment spécifiques pour distinguer l'ingrédient de tout adultérant. Reportez-vous au :

• Chapitre général <202> de l'USP : Identification des huiles fixes par chromatographie sur couche mince
• Chapitre général <401> de l'USP : Graisses et huiles fixes pour les tests et limites applicables

Probiotiques (micro-organismes vivants)

Pour les produits contenant des micro-organismes vivants, l'identification de la souche et la description tant qualitative que quantitative de la culture probiotique sont nécessaires. Les tests d'identité doivent être effectués au stade des matières premières et, si possible, au stade du produit fini.

Déterminez sans ambiguïté l'identité des souches probiotiques à l'aide de la méthodologie la plus récente et vérifiez l'identité sur des échantillons prélevés à partir d'une culture de production qui ne compte pas plus de 5 passages à partir de la souche d'origine ou de la culture de référence ATCC (ou accréditée ISO 17034). Ceci à condition qu'une traçabilité complète tout au long du processus soit disponible. Respectez les normes internationalement reconnues tout au long du processus de fabrication afin de garantir des produits de haute qualité.

Veillez aux points suivants lors de l'application des tests et méthodologies d'identification appropriés :

• l'identification par le nom binomial latin de l'espèce (par exemple, Bifidobacterium longum) doit être à jour et validée
  • référez-vous aux listes approuvées de noms bactériens des Instituts nationaux de la santé (NIH) des États-Unis
• le micro-organisme doit être identifié par son phénotype et son génotype
  • le phénotypage doit être évalué sur la base des caractéristiques couramment utilisées pour distinguer l'espèce d'autres espèces
    • cela comprend une série de tests permettant de confirmer de manière suffisante les traits observables de l'espèce ou de la souche
  • le génotypage doit être évalué à l'aide des éléments suivants :
    • l'identification de l'espèce par comparaison de l'homologie des séquences génomiques, exprimée en pourcentage, avec des souches types identiques et étroitement apparentées
      • ces données doivent provenir d'une collection de cultures ou d'une base de données de séquences reconnue au niveau international
    • la caractérisation de la souche par une méthode de séquençage complet et à jour du génome (par exemple, Bifidobacterium longum ATCC#1234)
      • le phénotypage et le génotypage doivent être suffisants pour distinguer la souche des autres souches de la même espèce
• l'absence de bactéries non probiotiques au stade de la matière première

Voir également le tableau 11 de l'annexe 4.

Quantité et concentration

Conformément aux alinéas 44(2)b) et c) du Règlement, vos SPF doivent contenir des renseignements détaillés sur chaque ingrédient médicinal, notamment sa quantité par unité posologique et, le cas échéant, son activité. Incluez les analyses de quantité (ainsi que les analyses d'activité, le cas échéant) et les critères d'acceptation dans les spécifications de votre PSN, comme décrit dans cette section du guide. Reportez-vous également au tableau 11 de l'annexe 4 et au tableau 12 de l'annexe 5.

Exprimez toujours les quantités d'ingrédients médicinaux dans les unités appropriées, telles qu'elles sont présentées dans la LMM. Par exemple, les solutions ou suspensions de solides dans des liquides doivent être exprimées en pourcentage pondéral en volume (% p/v).

Quantification par essai

Nous recommandons de tester (doser) la quantité d'ingrédients médicinaux au stade du produit fini.

Les produits contenant des ingrédients médicinaux qui sont des entités chimiques uniques ou ceux qui contiennent un marqueur utilisé pour normaliser un produit peuvent généralement être testés à l'aide d'un dosage quantitatif au stade du produit fini. Les tests de quantité doivent être effectués conformément à des méthodes d'analyse appropriées, telles que celles décrites dans une pharmacopée figurant à l'annexe B.

Pour les substances homéopathiques, le test quantitatif (taux de dilution homéopathique) peut ne pas être applicable.

Assurez-vous que les critères d'acceptation pour les tests quantitatifs de l'ingrédient médicinal sont conformes à une monographie issue de l'une des pharmacopées figurant à l'annexe B. À défaut, si aucune monographie de pharmacopée n'est disponible, vos critères d'acceptation peuvent être fixés à une fourchette ne dépassant pas 80 à 120 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit. Fondez toute limite de quantité alternative proposée sur une justification scientifique étayée par des données, en tenant compte de l'innocuité et de l'efficacité du produit. Cela implique notamment de :

• documenter la raison de toute limite de quantité alternative (par exemple, les limites de la méthode d'analyse)
• être prêt à démontrer que ces limites alternatives n'induisent pas les consommateurs en erreur quant à la quantité d'ingrédients médicinaux déclarée sur l'étiquette
• documenter l'évaluation des risques liés aux limites de quantité alternatives de manière à prendre en compte :
  • l'innocuité de quantités élevées de toute substance de dégradation associée
  • la manière dont une limite quantitative inférieure des ingrédients médicinaux n'aurait pas d'incidence négative sur l'efficacité du produit
  • l'innocuité de limites de quantité plus élevées des ingrédients médicinaux chez les sous-populations concernées
  • toute autre pièce justificative disponible

Plantes ou matières végétales, algues, bactéries, champignons ou matières d'origine animale non humaine et leurs extraits

Les ingrédients botaniques sont généralement complexes, car ils contiennent de multiples composés.

Lorsqu'un marqueur est disponible, vous devez doser ce marqueur pour déterminer la quantité de l'ingrédient médicinal. Si aucune méthode pharmacopéique n'est disponible pour doser le marqueur, élaborez une méthode d'analyse appropriée et déterminez des critères d'acceptation appropriés pour le marqueur. Fondez-vous sur des preuves et des données concernant la variabilité naturelle du marqueur ainsi que l'innocuité et l'efficacité du produit.

Isolats et duplicats synthétiques

La quantité des isolats et des duplicats synthétiques doit être testée au stade du produit fini. Assurez-vous que les critères d'acceptation de l'ingrédient médicinal respectent les limites pharmacopéiques, lorsque disponibles. En l'absence de monographie pharmacopéique, vos critères d'acceptation ne doivent pas dépasser 80 à 120 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit, sauf si cette fourchette de 80 à 120 % soulève des préoccupations en matière d'innocuité ou entraîne une perte d'efficacité.

Certains PSN peuvent nécessiter des critères d'acceptation stricts pour les analyses de quantité. Par exemple, les désinfectants pour les mains doivent contenir 60 à 95 % (v/v) d'éthanol ou 70 à 91,3 % (v/v) d'alcool isopropylique afin de garantir que la quantité de l'ingrédient médicinal se situe dans la fourchette d'efficacité. Par conséquent, une limite de 95 à 105 % de la concentration cible serait plus appropriée. Reportez-vous au :

• tableau 2 du chapitre général <1072> de l'USP : Désinfectants et antiseptiques pour la concentration efficace des désinfectants chimiques
• Guide de fabrication des formulations de désinfectants pour les mains recommandées par l'OMS

Vitamines et minéraux

La quantité en vitamines et minéraux doit être testée au stade du produit fini. Utilisez des méthodes d'analyse appropriées, telles que celles décrites dans une pharmacopée figurant à l'annexe B ou d'autres méthodes reconnues au niveau international. Les critères d'acceptation concernant la quantité en vitamines et minéraux doivent être conformes aux limites pharmacopéiques pour chaque vitamine et minéral présent dans le produit.

En l'absence de monographie pharmacopéique, vous devez disposer d'une justification scientifique pour les quantités qui se situent en dehors de la limite générale de 80 à 120 %, à moins que cette limite ne soulève des préoccupations en matière d'innocuité ou n'entraîne une perte d'efficacité. Nous recommandons que la limite inférieure pour le test de quantité soit fixée à 90 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit afin de garantir une quantité appropriée de l'ingrédient médicinal à la date limite d'utilisation.

Acides aminés

La quantité en acides aminés doit être testée au stade du produit fini. Assurez-vous que les critères d'acceptation de l'ingrédient médicinal sont conformes à une monographie pharmacopéique, lorsque disponible. Si aucune monographie pharmacopéique n'est disponible, vos critères d'acceptation peuvent être fixés entre 80 et 120 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit, à moins que cette limite ne pose un problème d'innocuité ou n'entraîne une perte d'efficacité.

Acides gras essentiels

La quantité en acides gras essentiels doit être testée au stade du produit fini. Assurez-vous que les critères d'acceptation de l'ingrédient médicinal sont conformes à une monographie pharmacopéique, lorsque disponible. Si aucune monographie pharmacopéique n'est disponible, vos critères d'acceptation peuvent être fixés entre 80 et 120 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit, à moins que cette limite ne pose un problème d'innocuité ou n'entraîne une perte d'efficacité.

Enzymes

L'activité enzymatique doit être testée au stade du produit fini. Si vous ne pouvez pas effectuer ce test au stade du produit fini en raison de la complexité de la formule du produit, vous devez alors tester l'activité enzymatique au stade des matières premières. Tenez compte des éléments suivants :

• lorsqu'un produit contient plusieurs enzymes, comme un mélange complexe de plusieurs enzymes, et que vous ne pouvez pas tester l'activité de chaque enzyme à l'aide d'une méthode appropriée en raison d'interférences méthodologiques :
  • il convient plutôt de tester l'activité de la ou des enzymes clés présentes dans le produit
    • les enzymes clés sont celles dont l'activité est liée aux allégations de santé figurant sur l'étiquette du produit
  • documentez les preuves et ayez des données démontrant que l'analyse de chaque enzyme ne peut être effectuée à l'aide d'une méthode appropriée en raison d'interférences entre les méthodes d'analyse
• si le test de l'activité enzymatique dans un produit multi-enzymatique n'est pas réalisable, même pour les enzymes clés :
  • il peut être nécessaire de sélectionner, dans la mesure du possible, des indicateurs appropriés de l'activité enzymatique totale de votre produit
    • consultez le Guide des meilleures pratiques : Produits de compléments alimentaires enzymatiques, publié par le Conseil pour une nutrition responsable et l'Association technique des enzymes, pour plus d'informations

L'activité enzymatique (exprimée en unités d'activité enzymatique par mg d'enzyme) est la mesure quantitative du taux d'activité catalytique de l'enzyme. Les critères d'acceptation de l'activité enzymatique doivent se situer entre 80 et 150 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit, sauf si cette limite de 80 à 150 % entraîne un risque pour l'innocuité ou une perte d'efficacité. De plus :

• mesurez l'activité enzymatique en fonction de la réaction catalysée par chaque enzyme (spécificité de substrat) et l'exprimer en unités d'activité étalonnées par rapport à un étalon de référence approprié
• utilisez les méthodes et les unités (telles que les unités de lipase FCC, les unités de lactase FCC) spécifiées par le FCC, l'USP ou l'AOAC

Probiotiques (micro-organismes vivants)

Procédez au dénombrement des micro-organismes vivants à l'aide de méthodes de culture sélectives au stade des matières premières et au stade du produit fini. Vous pouvez également utiliser d'autres méthodes reconnues au niveau international qui reflètent celles utilisées dans les données cliniques à l'appui. Exprimez le nombre total de cellules en unités formatrices de colonies (UFC) par unité posologique. D'autres unités de mesure plus modernes que les UFC peuvent également être acceptables si elles sont présentes dans le vocabulaire contrôlé de la BDIPSN.

Lorsque le produit contient plus d'un ingrédient médicinal probiotique et que ceux-ci ne peuvent être quantifiés individuellement au stade du produit fini, le nombre total d'UFC du produit fini doit être réparti entre tous les micro-organismes vivants présents dans le produit selon un rapport comparable à celui des intrants.

Si les tests permettant de mesurer les quantités de chaque souche dans un produit multi-souche ne sont pas disponibles (ou n'ont pas été utilisés dans les données cliniques à l'appui pour les souches du produit), vous pouvez :

• remplacer les quantités des souches probiotiques individuelles par un nombre total d'UFC au stade du produit fini si les souches ont été cultivées ensemble lors de la production
• indiquer les quantités de chaque souche telles qu'elles ont été quantifiées au niveau des intrants
  • extrapolez leurs quantités cibles à partir du dénombrement total des UFC issu du programme de stabilité
    • par exemple, 5 milliards de souche A et 10 milliards de souche B à l'entrée, avec un nombre total d'UFC de 10 milliards à la fin de la durée de conservation, pourraient être indiqués comme 3,3 milliards de souche A et 6,7 milliards de souche B dans le produit fini

En raison de la viabilité variable des différents micro-organismes au sein d'un mélange, les quantités de souches individuelles ne peuvent souvent pas être mesurées avec précision. C'est pourquoi des méthodes plus modernes et avancées (bien que moins accessibles à l'heure actuelle) sont en cours de développement pour quantifier les souches individuelles au sein des mélanges à la fin de la durée de conservation. Parmi les exemples, on peut citer la réaction en chaîne par polymérase (PCR) numérique, la PCR quantitative et la cytométrie en flux.

Les probiotiques destinés à un usage à haut risque (tel que décrit dans le Cheminement des demandes de licence de mise en marché des produits de santé naturels qui font l'objet d'allégations santé fondées sur des preuves modernes), à un usage hospitalier et à l'utilisation chez des sous-populations vulnérables spécifiques (telles que les prématurés ou les personnes immunodéprimées) devraient :

• conformer à 100 % de la quantité déclarée sur l'étiquette pour les produits contenant des micro-organismes vivants, à condition que ce niveau soit reflété dans la littérature scientifique à l'appui
  • cela reflète l'attente générale selon laquelle tous les PSN doivent être formulés dans le but de fournir 100 % de la quantité de chaque ingrédient médicinal déclarée sur l'étiquette
  • voir également le tableau 11 de l'annexe 4 du présent guide pour plus d'informations

Toutefois, pour tous les autres probiotiques :

• on s'attend à ce qu'ils contiennent au moins 80 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit
  • cela tient compte des incertitudes liées à la quantification des probiotiques et du risque moindre associé à ces produits

Quantification par apport

La quantification par apport désigne le fait d'estimer la quantité d'un ingrédient médicinal dans le produit fini à partir de la quantité ajoutée à un lot au cours de la fabrication. L'ingrédient médicinal n'est pas dosé (c'est-à-dire qu'il ne fait pas l'objet d'un test visant à confirmer sa quantité) au stade du produit fini.

Veuillez noter que si vous utilisez la quantification par apport pour un ingrédient médicinal, vos SPF doivent inclure la quantité cible de l'ingrédient médicinal sous forme de valeur précise, reflétant la quantité prévue par unité posologique. Les critères d'acceptation relatifs à la quantité de l'ingrédient médicinal doivent inclure la mention « quantifié par apport » afin d'indiquer que la quantité est basée sur la quantité apportée lors de la fabrication et non sur des tests analytiques.

La quantification par apport peut être appropriée lorsque :

• une méthode d'analyse validée ou appropriée pour quantifier l'ingrédient médicinal n'est pas réalisable
• l'ingrédient médicinal est une plante, une matière végétale, une algue, un champignon macroscopique ou une matière d'origine animale non humaine

Une exemption relative à l'analyse de la quantité d'un ingrédient médicinal au stade du produit fini peut être justifiée si vous disposez des éléments suivants :

• une justification scientifique de l'utilisation de la quantification par apport
  • une explication des raisons pour lesquelles il n'est pas possible de doser l'ingrédient médicinal dans le produit fini, ainsi qu'un résumé des recherches et des tests effectués à l'appui de votre conclusion
  • pour les ingrédients médicinaux qui sont des plantes, des matières végétales, des algues, des champignons macroscopiques, des matières animales non humaines et leurs extraits, la justification de l'utilisation de la quantification par apport à la place d'une analyse peut reposer sur l'un des éléments suivants :
    • des contraintes liées au type de produit (par exemple, absence de marqueur analytique reconnu)
    • la confirmation que les méthodes existantes, pharmacopéiques ou internationalement reconnues, ne peuvent pas être mises en œuvre (voir le point précédent pour les raisons possibles)
• des données issues d'analyses ou d'études démontrant qu'un test ne peut être mis en œuvre à l'aide d'une méthode appropriée malgré des efforts raisonnables pour surmonter les difficultés liées à l'élaboration et à la validation de la méthode d'analyse. Cela pourrait être dû à :
  • des interactions matricielles
  • des interférences avec la méthode d'analyse
  • des contraintes liées au type de produit (par exemple, absence de marqueur analytique reconnu)
  • des interactions entre les ingrédients (médicinaux et non médicinaux)
• une justification de la détermination de la date limite d'utilisation du produit qui tient compte des dates de péremption de tous les ingrédients médicinaux présents dans le produit, y compris ceux quantifiés par apport

Lors de l'utilisation de la quantification par apport pour les enzymes, il convient de tenir compte de l'impact des paramètres du processus de fabrication (tels que le temps, la température, la pression, le pH) sur l'intégrité, l'activité, la fonctionnalité et la stabilité de l'enzyme. Reportez-vous également à la section sur les enzymes pour plus d'informations.

Pour plus d'informations sur la quantification par apport et les probiotiques, consultez la section sur les probiotiques (micro-organismes vivants).

Lorsque la quantité d'un ingrédient médicinal dans un produit est quantifiée par apport, les contrôles et les processus des BPF doivent inclure les éléments suivants :

• des procédures écrites (procédures d'utilisation normalisées), les résultats des tests sur les matières premières et les dossiers de lots qui documentent clairement que la quantité correcte de chaque ingrédient médicinal a été ajoutée au lot afin d'atteindre la quantité indiquée sur l'étiquette par unité posologique
• des contrôles de la variation de poids pendant la fabrication (par exemple, lors de la compression ou de l'encapsulation) et de l'homogénéité inter-lots et intra-lots si plusieurs ingrédients médicinaux sont mélangés

Si vous appliquez la quantification par apport, vous devez établir l'homogénéité du produit fini pendant la fabrication et démontrer l'uniformité du contenu lors de la libération du produit. Ceci est particulièrement critique pour les mélanges de poudres, car la ségrégation et la séparation des poudres sont fréquentes. Envisagez ce qui suit :

• pour établir l'homogénéité du mélange en vrac et démontrer l'uniformité de l'unité posologique, vous pouvez utiliser un composé de substitution pour représenter le comportement des autres composants du mélange en vrac
  • un composé de substitution est généralement choisi parmi d'autres ingrédients (tels qu'un des ingrédients non médicinaux ou un colorant ajouté) présents dans le produit et quantifiables par une méthode d'analyse, ou
  • il peut s'agir d'un composé externe pouvant être utilisé à cette fin
• l'échantillonnage du mélange doit être effectué à la fin du mélange, et la taille de l'échantillon devra refléter la dose contenue dans une unité posologique (par exemple, une capsule)

Veuillez également consulter les lignes directrices sur les BPF des PSN pour plus d'informations sur la quantification par apport.

Activité

Les constituants actifs déclarés sur le formulaire de demande de LMM doivent être quantifiés à l'aide d'une méthode d'analyse appropriée, telle que celles décrites dans une pharmacopée figurant à l'annexe B, au stade du produit fini. Assurez-vous que les critères d'acceptation pour le constituant actif sont conformes à une monographie pharmacopéique, lorsque disponible. Si aucune monographie pharmacopéique précisant des critères d'acceptation supérieurs et inférieurs n'est disponible, la limite quantitative pour le constituant actif doit être fixée à une fourchette comprise entre 80 et 120 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit.

Si vous devez utiliser des critères d'acceptation autres que ceux décrits dans une pharmacopée figurant à l'annexe B ou que ceux correspondant à 80-120 % de la quantité déclarée sur l'étiquette du produit (par exemple, en raison des limites de la méthode d'analyse), fondez vos limites quantitatives pour le constituant actif sur des données scientifiques documentées. Tenez compte de l'innocuité et de l'efficacité du produit, et procédez à une évaluation des risques liés à la limite que vous proposez, laquelle doit inclure :

• des preuves de l'innocuité de toute augmentation des substances de dégradation associées
• des preuves que la limite inférieure du constituant actif n'a pas d'impact négatif sur l'efficacité du produit
• des preuves de l'innocuité de limites supérieures du constituant actif chez les sous-populations concernées
• une démonstration que la limite élargie n'induit pas les consommateurs en erreur quant à l'activité de l'ingrédient médicinal indiquée sur l'étiquette du produit
• d'autres documents justificatifs disponibles

Lorsque plusieurs ingrédients médicinaux de votre PSN fournissent le même constituant actif (par exemple, lorsque deux ingrédients médicinaux ou plus fournissent de la caféine), effectuez une analyse de l'activité cumulative totale dans le produit fini. Toutefois, si cela n'est pas possible, vous devez disposer :

• d'une justification scientifique expliquant pourquoi le constituant actif n'a pas pu être dosé au stade du produit fini
• d'une description des mesures prises pour garantir que l'activité de chaque ingrédient médicinal dans le produit fini correspondra à ce qui est déclaré sur l'étiquette du produit pendant toute la durée de conservation de celui-ci

Plantes ou matières végétales, algues, bactéries, champignons ou matières d'origine animale non humaine

Lorsque des marqueurs pour une matière non extraite sont déclarés sur l'étiquette du produit, doser la quantité de ces marqueurs (appelés « constituants actifs » dans la demande de LMM) soit au stade de la matière première, soit au stade du produit fini. Si les preuves à l'appui d'une allégation à l'égard de l'activité de l'ingrédient médicinal figurant sur l'étiquette sont fondées sur la quantité d'un marqueur particulier (constituant actif), effectuez la quantification de ce marqueur au stade du produit fini. Si une exemption concernant le test de l'activité du marqueur au stade du produit fini est nécessaire, votre justification scientifique doit répondre aux exigences décrites dans la section sur la quantification par apport.

Extraits

Lorsque les marqueurs d'un extrait sont déclarés sur l'étiquette du produit, doser la quantité de ces marqueurs soit au stade de la matière première, soit au stade du produit fini, à l'aide de méthodes d'analyse appropriées. Si les preuves étayant une allégation à l'égard de l'activité de l'ingrédient médicinal figurant sur l'étiquette sont fondées sur la quantité d'un marqueur particulier, effectuer la quantification de ce marqueur au stade du produit fini. Si une exemption concernant le test de l'activité du marqueur au stade du produit fini est nécessaire, votre justification scientifique doit répondre aux exigences décrites dans la section sur la quantification par apport.

Lorsque vous remplissez un formulaire des SPF, indiquez la quantification du marqueur d'un extrait dans la colonne « Activité ». Lorsqu'un marqueur est déclaré dans votre demande de LMM ou de modification, vous devez inclure des critères d'acceptation avec une limite supérieure et une limite inférieure.