Lignes directrices sur la collecte et l’analyse de données désagrégées dans le cadre d’essais cliniques : Annexes

• Annexe A : Plan de données désagrégées et pratiques exemplaires
• Annexe B : Évaluation de l’hétérogénéité
• Annexe C : Arbre décisionnel des données désagrégées

Annexe A : Plan de données désagrégées et pratiques exemplaires

Cette section présente les principes et les pratiques exemplaires en matière de collecte et d’analyse des données désagrégées issues d’essais cliniques dans le cadre des présentations de drogue (PDN et SPDN de niveau I).

La collecte et l’analyse de données désagrégées constituent des aspects essentiels tout au long du cycle de vie d’un médicament  :

• conception d’une étude clinique et d’un protocole d’essai clinique
• sélection de la dose
• essais et évaluation
• validation clinique
• analyse et gestion des risques
• transparence et rapports
• autorisation de mise en marché et surveillance de l’innocuité après la mise en marché

Si vous n’avez pas soumis de données désagrégées à la FDA des É.-U. ou à l’AEM, nous vous recommandons vivement de joindre un Plan de données désagrégées (PDD) à Santé Canada, dans la mesure du possible.

Éléments à prendre en compte lors de la conception d’un protocole d’essai clinique

Il y a un certain nombre d’éléments à prendre en compte lors de l’élaboration d’un protocole d’essai clinique portant sur un médicament à usage humain, en particulier pour les essais de phase 3 et 4. Ces renseignements vous aideront à recruter des participants diversifiés pour vos essais cliniques et à planifier des analyses de sous-groupes appropriées.

Il est important de recruter des participants issus de la diversité pour les essais cliniques et de mener des analyses de sous-groupes pertinentes afin de déterminer:

• s’il existe des différences entre les sous-groupes
• si la population participant à l’essai clinique reflète toute la diversité de la population qui utilisera le produit pharmaceutique faisant l’objet de l’essai
• si la drogue doit faire l’objet d’une surveillance continue après son autorisation et sa mise en marché

Il est de bonne pratique de veiller à ce que les participants aux essais cliniques soient représentatifs des populations qui utiliseront le médicament. Cela permet de garantir que les résultats des essais cliniques s’appliquent aux personnes susceptibles d’utiliser ce médicament.

Santé Canada a également élaboré le document Ébauche de ligne directrice à l’intention des promoteurs d’essais cliniques : Plan d’action démographique sur l’ACSG plus dans les demandes d’essais cliniques, qui explique comment fournir un Plan d’action démographique dans le cadre des demandes d’essais cliniques (DEC). Ce document présente nos attentes ainsi que les pratiques exemplaires recommandées pour intégrer les considérations relatives à l’ACSG Plus tout au long du cycle de vie d’un essai clinique, notamment :

• la conception inclusive des essais,
• le recrutement des participants,
• la collecte et l’analyse des caractéristiques démographiques pertinentes.

L’ébauche de la ligne directrice vise à favoriser une représentation adéquate des diverses populations et à promouvoir un développement équitable des médicaments au Canada. Nous encourageons les promoteurs à consulter cette ébauche de ligne directrice dès les premières étapes de la planification et conception d’un essai clinique. Pour des exemples d’autres éléments à prendre en compte, consultez le document :

Les données probantes pouvant aider à évaluer les bénéfices et les risques d’un médicament pour des sous-groupes spécifiques comprennent notamment :

• la désagrégation des données cliniques en fonction de l’âge, du sexe, de la race et de l’origine ethnique des participants, ainsi que
• d’autres caractéristiques de référence présentant un intérêt clinique

Les différences liées à l’âge, au sexe, à la race et à l’origine ethnique peuvent avoir une incidence sur l’innocuité ou l’efficacité d’un médicament chez certaines sous-populations.

Par exemple :

• les différences entre les sexes en matière de pharmacocinétique et de pharmacodynamique peuvent avoir une incidence sur l’innocuité ou l’efficacité d’un médicament
• certains groupes raciaux ou ethniques pourraient nécessiter des recommandations posologiques différentes, par exemple :
  • une dose initiale plus faible de statines pour traiter l’hypercholestérolémie chez les patients asiatiques (uniquement en anglais)
  • des doses plus élevées de tacrolimus pour prévenir le rejet d’une greffe d’organe chez les patients de race noire (uniquement en anglais)

Les différences raciales, ethniques et liées au sexe observées dans le métabolisme des médicaments peuvent être attribuées principalement à des différences génétiques et génomiques. Ces différences peuvent avoir une incidence sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments.

Les facteurs génétiques et génomiques influencent la composition enzymatique globale d’un individu, et certaines mutations ou variantes génétiques sont plus fréquentes chez certains groupes ethniques. Cela contribue à la variabilité pharmacocinétique au sein de ces sous-groupes. Par exemple, les variantes génétiques qui affectent les protéines de transport peuvent avoir une incidence sur l’innocuité et l’efficacité des statines. De même, les variantes génétiques ont également une incidence sur l’expression des enzymes, ce qui peut influer sur la biodisponibilité et la clairance du tacrolimus.

En savoir plus :

• Considérations relatives à l'inclusion des femmes dans les essais cliniques et à l'analyse des données selon le sexe
• Ébauche de ligne directrice à l’intention des promoteurs d’essais cliniques : Plan d’action démographique sur l’ACSG plus dans les demandes d’essais cliniques

Plan de données désagrégées

Un Plan de données désagrégées (PDD) sert à définir les paramètres de collecte et d’analyse des données désagrégées selon l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique et d’autres covariables associées. Nous encourageons les promoteurs à inclure un PDD afin de déterminer si et comment certains sous-groupes de population pourraient être touchés par un traitement (bénéfices  et risques).

Le contenu du PDD repose sur les résultats de l’évaluation de l’hétérogénéité (EH). Celle-ci évalue la probabilité d’observation différentes en matière d’efficacité ou d’innocuité du traitement entre les sous-groupes de la population étudiée (voir l’Annexe B).

Afin d’étayer l’analyse par sous-groupes, vous pouvez recruter des proportions représentatives de participants en fonction de l’âge, du sexe, de la race et de l’origine ethnique, qui correspondent à celles des personnes susceptibles d’utiliser le produit pharmaceutique ou qui sont indiquées par l’évaluation.

Consultez l’Annexe C pour accéder à l’Arbre décisionnel des données désagrégées, qui vous guidera dans la conception du protocole.

Vous pouvez également :

• justifier en quoi les critères de recrutement garantissent une représentation acceptable de la population cible, ou
• expliquer si le PDD repose sur un facteur autre que l’âge, le sexe, la race ou l’origine ethnique comme principal facteur d’hétérogénéité

Bien que ces recommandations s’appliquent à tous les essais cliniques, elles visent plus particulièrement les études de phases 3 et 4, qui ont tendance à recruter davantage de patients que les phases antérieures.

Dans le PDD vous allez décrire :

• le nombre de participants prévu pour chaque étude
  • comment vous allez recueillir des données par sous-groupe tout au long du cycle de vie du produit
• comment l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique et d’autres covariables connexes seront évalués
• comment les différences potentielles seront prises en compte

Le fait d’inclure ces détails vous aidera à élaborer un plan permettant de prendre en compte les différents sous-groupes avant le début de votre essai. Par exemple :

• Si l’on sait dès le début que le traitement n’est efficace que chez certains sous-groupes pertinents pour la population de patients visée, le recrutement pourrait alors être limité à ces groupes.
• Si l’on sait qu’un facteur utilisé pour définir les sous-groupes concernés a une valeur pronostique, on peut alors recourir à une randomisation stratifiée en fonction de ce facteur afin d’assurer l’équilibre par rapport à ce facteur.

Nous recommandons de :

• inscrire les renseignements provenant de l’EH et du PDD, y compris les stratégies de recrutement, dans les sections appropriées du protocole d’étude clinique et du plan d’analyse statistique (PAS).
• Consultez le document ICH E3 Structure et contenu des rapports d’études cliniques (REC) (uniquement en anglais)

Pour savoir comment envoyer une présentation, consultez les documents suivants :

• Préparation des activités de réglementation en format Electronic Common Technical Document (eCTD)
• ICH M4E(R2) : The CTD — Efficacy Guidance for Industry [voir les sections 2.7.3.3.1, 2.7.3.3.3, 2.7.4.1.3 et 2.7.4.2] afin d’inclure les analyses, les discussions et les résultats pertinents (uniquement en anglais)

Pour préparer des données à soumettre dans le REC :

• recueillir des données désagrégées pour les participants inscrits et ceux ayant terminé le programme
  • les analyses pharmacocinétiques de la population incluent souvent l’âge et le sexe comme covariables
  • inclure des données sur la race et l’origine ethnique, car celles-ci peuvent influencer les paramètres d’utilisation en raison de différences potentielles quant à l’innocuité ou à l’efficacité d’une drogue chez certaines populations
  • la modélisation et les analyses pharmacométriques sont encouragées
• présenter les principales données sur l’efficacité et l’innocuité en fonction de l’âge, du sexe, de la race et de l’origine ethnique, et indiquer si des ajustements au traitement (par exemple, de la dose ou du schéma posologique) sont nécessaires pour certains sous-groupes
  • les résultats cliniquement pertinents peuvent être pris en compte dans l’étiquetage du produit
  • consultez la Ligne directrice: Monographie de produit

Il est préférable d’aborder toute question avec la direction concernée de Santé Canada dès le début du processus. En tant que promoteur (ou fabricant), nous vous encourageons à solliciter également de la rétroaction lors d’une réunion préparatoire avant l’essai clinique ou d’une réunion préalable au dépôt d’une PDN ou d’un SPDN.

Pour plus de renseignements sur les réunions préalables au dépôt d’une PDN ou d’un SPDN, consultez le document :

• Gestion des présentations et des demandes de drogues

Principaux sous-groupes

Parmi les éléments importants à prendre en compte lors de la collecte et de l’analyse de données désagrégées figurent les principaux sous-groupes et les paramètres essentiels à l’analyse, à l’interprétation et à la production de rapports.

En tant que promoteur, on vous encourage à indiquer dans le protocole d’étude comment vous comptez évaluer les données relatives aux sous-groupes avant de recruter les participants à l’essai clinique.

Tenez compte de toutes les variables pertinentes lors de la conception des essais cliniques, qui sont spécifiques au domaine thérapeutique étudié.

Il convient toutefois de tenir compte de certains aspects importants lorsqu’on inclut dans un essai clinique des participants issus de divers groupes en termes de sexe, d’âge, de race et d’origine ethnique. Nous sommes conscients qu’il peut être difficile d’assurer une participation représentative de ces sous-groupes, dans le cadre des essais cliniques.

Si vous éprouvez des difficultés à recruter certains groupes de population, vous pourriez envisager d’élaborer un plan visant à augmenter le nombre de participants issus des groupes que vous souhaitez étudier avant le début du recrutement représentatif.

Pour en savoir plus, consultez les lignes directrices suivantes de la FDA des É.-U. :

• Enhancing Participation in Clinical Trials — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs | FDA (uniquement en anglais)
• Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials | FDA (uniquement en anglais)

Sexe

Veillez à ce que l’essai clinique comprenne un nombre représentatif de femmes et d’hommes, en fonction de la population cible à laquelle le médicament est destiné.

Afin d’identifier et de prendre en compte les éventuelles différences liées au sexe, nous recommandons d’inclure les femmes (notamment celles en âge de procréer ou en ménopause) dès que possible dès  la phase de recherche (phase 1), lorsque cela est pertinent. Pour en savoir plus sur les éléments à prendre en compte lors de la collecte et de l’analyse de données liées au sexe, consultez le document :

• Considérations relatives à l’inclusion des femmes dans les essais cliniques et à l’analyse des données selon le sexe

Âge

Les groupes d’âge devraient refléter la prévalence clinique de la maladie.
Fournissez une ventilation détaillée par tranche d’âge. Par exemple, afin de mieux éclairer  les décisions de traitement concernant les patients gériatriques, on peut regrouper les patients âgés dans les tranches d’âge suivantes :

• de 65 à 74 ans,
• de 75 à 84 ans et
• plus de 84 ans,

cette approche est préférable à celle consistant à regrouper toutes les tranches d’âge dans une seule catégorie « 65 ans et plus ».

Pour en savoir plus :

• ICH E7 : Études à l’appui des groupes spéciaux : Gériatrie (uniquement en anglais)
• FDA: Inclusion of older adults in cancer clinical trials (uniquement en anglais)

Lorsqu’on examine les sous-groupes d’âge pédiatriques correspondant aux particularités du développement biologique liées à un médicament. Nous recommandons de regrouper les patients comme suit :

• nouveau-nés prématurés
• nouveau-nés à terme (0 à 27 jours)
• nourrissons et jeunes enfants (28 jours à 23 mois)
• enfants (2 à 11 ans)
• jeunes (12 à 16 ou 18 ans)

Le développement neurocognitif, la puberté, les changements hormonaux et le poids sont quelques exemples de caractéristiques à prendre en compte lors de la planification, de l’analyse et de la présentation des données relatives aux sous-groupes pédiatriques.

Pour en savoir plus :

• ICH E11 : Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique (uniquement en anglais)

Race et origine ethnique

Afin d’évaluer les différences potentielles liées à la race et à l’origine ethnique au sein de la population qui utilisera le médicament , nous vous recommandons recruter  des proportions représentatives de participants dans votre essai clinique. Veuillez noter que les éléments suivants peuvent varier :

• sous-groupes spécifiques de race et d’origine ethnique, en fonction de la population susceptible d’utiliser le médicament
• contexte géopolitique dans lequel les essais cliniques seront menés et où la demande d’autorisation de mise en marché sera déposée

Pour les essais cliniques menés au Canada, nous vous encourageons à suivre les catégories de race et d’origine ethnique autodéclarées élaborées par Statistique Canada.

Les classifications actuelles des groupes de population comprennent :

• Arabe
• Noir
• Blanc
• Philippin
• Coréen
• Chinois
• Japonais
• Asiatique occidental
• Asiatique du Sud
• Latino-Américain
• Asiatique du Sud-Est
• Autre (préciser)

Les Autochtones, qui comprennent les Premières Nations, les Métis et les Inuits, constituent un autre groupe de population clé au Canada.

Facilitez la sélection des catégories qui s’appliquent aux répondants.

Pour les essais menés ailleurs, nous recommandons de respecter les catégories de déclaration définies par l’organisme de réglementation national concerné, le cas échéant. Des données plus détaillées sur la race et l’origine ethnique peuvent être exigées dans certaines pathologies présentant des schémas héréditaires spécifiques.

Les normes de déclaration varient d’un pays à l’autre, ce qui rend difficile la mise en commun des données à des fins de comparaison. Pour y remédier envisager de définir clairement des sous-groupes dans vos protocoles.

Pour en savoir plus : Exemples d'origines ethniques ou culturelles

Analyse, interprétation et présentation de données désagrégées

Les résultats concernant les principaux critères d’efficacité et d’innocuité doivent être analysés en fonction des sous-groupes définis selon l’âge, le sexe, la race ou l’origine ethnique. Il est important d’interpréter ces résultats avec prudence, car le nombre de participants peut être limité dans certains sous-groupes.

Pour obtenir des directives sur l’analyse et l’interprétation des données relatives aux sous-groupes, consultez la :

• Section 5.7, « Sous-groupes, interactions et covariables » dans l’ICH E9 (uniquement en anglais)

Si les différences observées entre les différents sous-groupes peuvent être interprétées et présentent une pertinence clinique :

• évaluez si les résultats sont biologiquement plausibles ou s’ils sont le fruit du hasard et
• examinez les résultats susceptibles d’avoir une incidence sur le profil bénéfices-risques du produit dans le sous-groupe concerné

Dans de tels cas, nous pouvons :

• demander des données supplémentaires
• appliquer des conditions
• recommander un étiquetage spécifique
• exiger des études supplémentaires ou une surveillance après la mise en marché
• exiger des mesures supplémentaires de minimisation des risques

Vous pouvez inclure :

• une description des méthodes et de l’approche dans le protocole d’essai clinique et le plan d’analyse statistique, le cas échéant
• les résultats, analyses et discussions ultérieures dans le rapport d’étude clinique (REC)

Afin d’évaluer la cohérence des résultats relatifs à l’efficacité et à l’innocuité dans les sous-groupes pertinents, veuillez les présenter dans la section appropriée des résultats du REC en vous fondant sur les analyses :

• décrites dans le plan de données désagrégées (PDD)
• consignées dans les sections pertinentes du protocole d’étude clinique et du Plan d’analyse statistique

Plus précisément, vous pouvez également inclure :

• un tableau présentant des données démographiques désagrégées par groupe de traitement
  • Consultez le document ICH M4 (uniquement en anglais)
• des résultats par sous-groupe pour les paramètres clés dans les sections consacrées à l’efficacité et à l’innocuité une analyse des différences jugées cliniquement pertinentes et biologiquement plausibles en ce qui concerne le profil bénéfices-risques spécifique à l’âge, à la race et à l’origine ethnique

Annexe B : Évaluation de l’hétérogénéité

Une évaluation de l’hétérogénéité (EH) est une évaluation visant à déterminer s’il faut s’attendre à des différences en matière d’efficacité ou d’innocuité du traitement entre les sous-groupes de la population étudiée. L’EH décrit les mesures mises en œuvre pour établir s’il existe ou pourrait exister des différences cliniquement significatives liées à l’âge, au sexe, à la race et à l’origine ethnique dans la réponse du médicament à l’étude.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis préconise une approche similaire :

• Diversity action plans to improve enrollment of participants from underrepresented populations in clinical studies (uniquement en anglais)

Afin de garantir que les différents sous-groupes soient pris en compte de manière pertinente lors du développement et des essais d’un médicament, si possible, compléter une EH dès le début du programme de développement clinique. Cette EH permettra de déterminera la meilleure approche à adopter pour l’élaboration et la conception de l’essai clinique.

Mettre à jour l'EH tout au long du processus de développement, à mesure que les essais cliniques de phase précoce fournissent davantage des informations sur les sources d’hétérogénéité. Ces sources supplémentaires d’hétérogénéité peuvent nécessiter des données complémentaires à l’appui.

Si l’EH indique qu’aucune différence de traitement n’est à prévoir entre les sous-groupes, le recrutement resterait néanmoins à grande échelle et refléterait l’épidémiologie de la maladie. Le recrutement à grande échelle des populations représentatives :

• permet d’effectuer des analyses de sous-groupes
• permet d’évaluer la cohérence de l’efficacité d’un médicament d’un essai à l’autre

Pour en savoir plus :

• ICH E9 : Principes statistiques pour les essais cliniques

Si l’EH ou les données issues d’études antérieures ou en cours indiquent la présence de différences potentielles au sein de l’un des sous-groupes étudiés, ces différences doivent  être prises en compte lors de la planification, de la conception et de l’analyse des études ultérieures menées dans le cadre du programme de développement clinique. Il convient de s’efforcer de recruter un nombre suffisant de patients représentatifs afin de pouvoir analyser le profil bénéfices-risques dans les sous-groupes pertinents.

Pour en savoir plus :

• Guideline on the investigation of subgroups in confirmatory clinical trials (Agence européenne des médicaments) (uniquement en anglais)

Si des différences dans la réponse au traitement entre les sous-groupes sont envisageables, les causes potentielles de cette hétérogénéité doivent être examinées et décrites dès la phase de conception. Une analyse tiendrait compte de ces différences potentielles (Dans certains cas, ce type d’analyse pourrait n’être réalisable qu’en examinant l’ensemble des données cliniques ou dans le cadre de la surveillance suivant la mise en marché).

Certains facteurs connus peuvent avoir une incidence sur l’innocuité et l’efficacité du médicament selon les sous-groupes. Parmi ceux-ci figurent  :

• La plausibilité biologique
• La classe thérapeutique du médicament
• La physiopathologie de la maladie
• L’épidémiologie de l’affection
• Les facteurs prédictifs ou pronostiques déjà identifiés

Les informations disponibles sur certaines maladies peuvent être limitées, ce qui rend difficile l’évaluation de l’hétérogénéité potentielle propre à certains sous-groupes. Les sources de données pertinentes peuvent provenir de la littérature scientifique ou des données probantes en situation réelle.

Les études non cliniques peuvent également fournir des données à l’appui. Par exemple, les études pharmacologiques et toxicologiques menées chez des animaux mâles et femelles peuvent mettre en évidence d’éventuelles différences liées au sexe en matière de relation concentration-réponse, d’innocuité ou d’efficacité.

Pour comprendre comment les études non cliniques peuvent étayer et éclairer les données issues des essais cliniques, consultez les lignes directrices de l’ICH relatives aux essais cliniques :

• ICH E8 : Considérations générales relatives aux études cliniques (uniquement en anglais)
• ICH S9 : Évaluation non clinique des produits pharmaceutiques anticancéreux (uniquement en anglais)
• ICH S11 : Tests non cliniques sur l’innocuité à l’appui du développement de produits pharmaceutiques pédiatriques (uniquement en anglais)
• ICH M3(R2) : Directive sur les études d’innocuité non cliniques requises pour les études cliniques chez l’humain (uniquement en anglais)

Joignez l’EH dans le dossier de votre présentation pour les demandes d’essais cliniques ou d’autorisation de mise en marché.

Remarque : Les informations contenues dans ces lignes directrices s’appliquent à d’autres documents, notamment la Ligne directrice à l’intention des promoteurs d’essais cliniques : Demandes d’essais cliniques.

Annexe C : Arbre décisionnel des données désagrégées

L’arbre décisionnel relatif aux données désagrégées présente les questions clés qui vous aideront à concevoir un essai clinique en fonction de la population qui utilisera le médicament  à l’étude. L’arbre décisionnel résume le contenu de la section sur les considérations relatives à la conception du protocole. Veuillez également consulter l’Annexe A Plan de données désagrégées et pratiques exemplaires.

Figure 1. Arbre décisionnel : Plan d’étude

La population d'utilisation clinique est-elle hétérogène selon certains sous-groupes (âge, sexe, ou origine ethnique) ?

Non : les promoteurs doivent fournir une justification expliquant en quoi la population étudiée est représentative de la population cible qui utilisera le produit de santé.

Oui : les promoteurs sont encouragés à réaliser une évaluation de l’hétérogénéité qui inclurait :

• l’épidémiologie de la maladie par sous-groupe
• les schémas de diagnostic et de traitement par sous-groupe
• les différences connues et cliniquement significatives en termes de résultats par sous-groupe (en fonction du médicament, de la physiopathologie de la maladie, ainsi que des facteurs pronostiques et prédictifs)
• les données intermédiaires de l’étude ou les données issues d’études antérieures

L'évaluation doit être mise à jour tout au long du programme de développement clinique.

Ensuite, élaborez un plan de données désagrégées (pouvant faire partie du protocole d'étude clinique et/ou du plan d'analyse statistique). Présentez une stratégie et une description du recrutement et de l'évaluation des sous-groupes, ainsi que la méthodologie détaillée correspondante.

Créez ensuite un dossier de soumission des données désagrégées (qui peut faire partie du rapport d’étude clinique). Incluez :

• Les données relatives aux participants « recrutés et ayant terminé l’étude »
• Les données relatives aux principaux critères de mesure des effets (efficacité, sécurité), le cas échéant
• Les résultats, analyses et discussions correspondants.