Objectifs de qualité de l’air fondés sur la santé proposés pour l’arsenic

Ébauche de document pour consultation publique

La période de consultation se termine le : 21 juillet 2026

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1. Préambule
2. 1.0 Objectifs de qualité de l'air fondés sur la santé (OQAFS) proposés pour l'arsenic inorganique
3. 2.0 Résumé
   1. 2.1 Effets sur la santé
   2. 2.2 Objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à court terme
   3. 2.3 Objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à long terme
4. 3.0 Propriétés du polluant, sources et exposition
   1. 3.1 Identité de la substance
   2. 3.2 Sources et devenir environnemental
   3. 3.3 Exposition et surveillance biologique
   4. 3.4 Populations susceptibles d'être disproportionnellement exposées
5. 4.0 Effets sur la santé
   1. 4.1 Toxicocinétique
   2. 4.2 Effets à court terme sur la santé
   3. 4.3 Effets à long terme sur la santé
   4. 4.4 Mode d'action
   5. 4.5 Considérations concernant la présence d'un seuil pour le cancer
   6. 4.6 Populations susceptibles d'être touchées de manière disproportionnée en raison de leur état de santé
   7. 4.7 Études clés choisies
6. 5.0 Calcul de l'objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à court terme
7. 6.0 Calcul de l'objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à long terme
8. 7.0 Références
9. Annexe A : Liste des acronymes, sigles et abréviations
10. Annexe B : Considérations internationales

Préambule

Santé Canada s'engage à aider les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé. Dans le cadre de son mandat, Santé Canada a entrepris l'élaboration d'objectifs de qualité de l'air fondés sur la santé (OQAFS) pour les polluants qui sont susceptibles de se trouver dans l'air ambiant et de nuire à la santé humaine. Les OQAFS visent à aider tous les ordres de gouvernements ainsi que les partenaires du domaine de la qualité de l'air dans l'évaluation et la communication des risques, et ainsi que dans la prise de décisions concernant la gestion des risques.

Les OQAFS sont des valeurs non réglementaires qui représentent une concentration d'un polluant, moyennée sur une période recommandée, et en dessous de laquelle aucun effet à la santé n'est attendu. Ils prennent en considération l'exposition à court et à long terme aux polluants et le fait que certaines populations peuvent être disproportionnellement touchées en raison de leur état de santé, de la collectivité dans laquelle elles vivent et d'autres facteurs. Pour certains effets sur la santé, il n'existe pas de concentration considérée comme sans risque; dans ces cas, des valeurs proposées correspondant à un risque négligeable pour la santé sont fournies.

Le présent document donne un aperçu des sources d'arsenic et de l'exposition à l'arsenic dans l'air ambiant au Canada, passe en revue les informations les plus récentes sur les effets de l'arsenic sur la santé et présente l'approche utilisée pour établir les OQAFS à court et à long terme proposés. Les OQAFS font l'objet d'un examen par des pairs experts avant la consultation publique pour s'assurer qu'ils protègent la santé humaine et sont fondés sur des données scientifiques fiables.

Ce document est mis à disposition pendant une période de consultation publique de 60 jours. Santé Canada doit recevoir tous les commentaires avant le 21 juillet 2026. Veuillez envoyer vos commentaires (avec justification à l'appui, le cas échéant) ou vos questions à Santé Canada par courriel : air@hc-sc.gc.ca.

1.0 Objectifs de qualité de l'air fondés sur la santé (OQAFS) proposés pour l'arsenic inorganique

2.0 Résumé

L'arsenic est un élément naturel présent sous forme inorganique dans la croûte terrestre. Les émissions d'arsenic dans l'air ambiant, principalement sous forme de poussières de trioxyde d'arsenic (A_s2O₃) inorganique, peuvent survenir durant des activités et des événements tels que l'exploitation minière, la fusion de métaux, la production d'énergie, l'incinération de déchets et les feux de forêt. La proximité des sources est un facteur majeur d'exposition à l'arsenic dans l'air ambiant. Les OQAFS proposés s'appliquent à toutes les formes inorganiques d'arsenic (exprimées en arsenic élémentaire) et n'incluent pas les composés organiques d'arsenic ni l'arsine.

2.1 Effets sur la santé

L'inhalation à court terme d'arsenic irrite les voies respiratoires et a des effets sur le développement du fœtus, comme en témoignent la réduction du poids fœtal et les malformations congénitales observées chez la descendance des animaux exposés.

L'inhalation prolongée d'arsenic cause le cancer de l'appareil respiratoire et du poumon, comme le montrent les cas observés chez les travailleurs des fonderies et les animaux de laboratoire. L'arsenic est une substance cancérigène reconnue chez les humains qui figure à l'annexe 1 de la liste des substances toxiques de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (1999) (LCPE).

2.2 Objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à court terme

L'OQAFS à court terme proposé pour l'arsenic dans l'air ambiant est de 0,2 µg/m³, avec une période recommandée d'une heure pour le calcul de la moyenne.

• L'OQAFS est établi à partir de la réduction du poids fœtal observée chez les souriceaux issus de femelles exposées.
• La diminution du poids fœtal représente l'effet critique le plus sensible à une exposition à court terme et est donc considérée comme protectrice pour l'ensemble des effets à court terme préoccupants.
• L'OQAFS tient compte de la courte période de temps pendant laquelle les effets sur le développement peuvent survenir.

2.3 Objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à long terme

L'OQAFS à long terme proposé pour l'arsenic dans l'air ambiant est une plage de 0,001 à 0,01 µg/m³, avec une période recommandée d'un an pour le calcul de la moyenne.

• Compte tenu du mode d'action de l'arsenic dans le corps humain, il n'y a pas de niveau d'exposition jugé sans risque.
• Une valeur du risque unitaire lié à l'inhalation (RUI) de 9,8 x 10^-4 (μg/m³)-1 est proposée, basée sur la mortalité par cancer du poumon observée dans trois cohortes de travailleurs de fonderies de cuivre. Cette valeur représente le risque excédentaire de cancer à vie associé à une inhalation continue de 1 μg/m³ pendant toute une vie.
• La plage de l'OQAFS proposé correspond à des estimations allant d'un nouveau cas de cancer au-dessus du niveau de fond par million de personnes à un nouveau cas de cancer au-dessus du niveau de fond par cent mille personnes (10^-6 à 10^-5) sur une vie entière, respectivement.  Cela correspond à un risque de cancer à vie considéré comme étant « essentiellement négligeable ».
• Étant donné qu'il existe d'autres voies d'exposition et que toute exposition est associée à un certain niveau de risque, aucun effort ne doit être ménagé pour maintenir les niveaux d'arsenic dans l'air ambiant au niveau le plus faible possible (ALARA).

3.0 Propriétés du polluant, sources et exposition

3.1 Identité de la substance

L'arsenic est un métalloïde présent à l'état naturel dans la croûte terrestre. Il existe sous quatre états d'oxydation (0, -3, +3 et +5), les formes trivalente (arsénite; As+3) et pentavalente (arséniate; As+5) étant les plus courantes. L'arsenic se trouve rarement à l'état pur; il est plutôt présent sous forme de composés inorganiques dans les formations rocheuses et les minerais, ou sous forme de composés organiques dans les poissons et les fruits de mer. La fusion de ces minerais rejette de l'arsenic inorganique en fines poussières sous forme de trioxyde d'arsenic (A_s2O₃). L'A_s2O₃ est la forme la plus courante d'arsenic dans l'air ambiant et est reconnue comme l'une des formes d'arsenic les plus pertinentes sur le plan toxicologique (US EPA, 1995; Styblo et coll., 2000; Kuivenhoven et Mason, 2023).

Les composés d'arsenic inorganiques en général sont couramment regroupés aux fins d'évaluation des risques pour la santé humaine, étant donné leurs effets sur la santé, leur potentiel toxique et leurs processus métaboliques similaires, et aussi en raison du manque de données sur la spéciation des composés individuels qui contribuent à de potentielles expositions dans l'air. Par conséquent, ce document se concentre exclusivement sur les espèces d'arsenic inorganiques, et les OQAFS s'appliquent à toutes les formes inorganiques d'arsenic. Cette évaluation n'aborde par les composés d'arsenic organiques ou l'arsine, car ils ont des profils toxicologiques différents et ne sont pas considérés comme étant pertinents dans le contexte de l'exposition par l'air ambiant.

3.2 Sources et devenir environnemental

L'arsenic est introduit dans l'environnement par des sources naturelles comme l'érosion et l'altération du sol, les minéraux et les minerais contenant de l'arsenic et des activités anthropiques telles que l'exploitation de mines et de carrières, la production de métal, par exemple la production d'acier, la fusion de métaux, la production d'énergie à partir de combustibles fossiles comme le charbon, l'incinération de déchets et l'utilisation historique de composés arsenicaux pour la préservation du bois (Hindmarsh et McCurdy, 1986; Hutton et Symon, 1986; ATSDR, 2007; CIRC, 2012). Les principales sources d'arsenic dans l'air ambiant sont généralement limitées à des sources anthropiques ponctuelles, dont l'exploitation minière, la fusion de métaux, la combustion de combustibles fossiles (charbon) et de déchets, ainsi que la production d'acier (ATSDR, 2007; ECCC, 2017), approximativement deux tiers du flux atmosphérique de l'arsenic étant d'origine anthropique (Patel et coll., 2023). Les données de l'Inventaire national des rejets de polluants de l'année de déclaration 2023 (INPR, 2023) décrivent un rejet de 15 413 kg d'arsenic dans l'air ambiant par 191 installations, la majorité provenant d'une seule installation de fusion de métaux. Les mesures de gestion des risques en vertu de la LCPE mettaient l'accent sur l'atténuation des rejets d'arsenic dans l'environnement provenant de la production d'électricité, l'exploitation minière et la fusion de métaux, la préservation du bois et la production d'acier (ECCC, 2017).

Lorsqu'il est rejeté dans l'air, l'arsenic existe principalement comme un mélange d'arsénite et d'arséniate et est couramment adsorbé sur les matières particulaires (PM) et dispersé par le vent. Son temps de séjour dans l'atmosphère dépend de la taille des particules. Par exemple, l'arsenic associé aux particules grossières (> 2,5–100 µm de diamètre) générées par des procédés mécaniques, comme le broyage de minerai, a un temps de séjour dans l'atmosphère relativement court de quelques minutes à quelques heures en raison d'une vitesse de sédimentation plus élevée (Csavina et coll., 2012). Cependant, l'arsenic absorbé aux PM10 (< 10 µm de diamètre) peut être remis en suspension par l'érosion éolienne et la perturbation mécanique (Seinfeld et Pandis, 2006; Csavina et coll., 2012). Les PM2,5 produites par des procédés comme la fusion et la combustion par la condensation de vapeurs à haute température, la diffusion et la coagulation (Seinfeld et Pandis, 2006; Csavina et coll., 2012) peuvent rester dans l'atmosphère entre 7 et 10 jours (Rahn, 1976, Matschullat, 2000) et voyager sur de longues distances avant de se déposer par sédimentation sèche ou humide (ATSDR, 2007).

Les changements climatiques sont considérés comme un facteur émergent ayant une incidence sur la chimie et augmentant la mobilité de l'arsenic dans les résidus miniers exposés aux intempéries (Martin et coll., 2014). De même, les changements climatiques continuent de faire augmenter la superficie brûlée annuellement et le degré d'altération du sol par le feu. Par exemple, les estimations de modélisation montrent que depuis 1972, les feux de forêt autour de Yellowknife ont à eux seuls provoqué le rejet de 141 à 562 tonnes d'arsenic, dont 61 à 381 dans l'atmosphère, provenant des forêts, des roches exposées, du sol de surface et des tourbières (Sutton et coll., 2024).

Comme l'arsenic en phase vapeur est uniquement rejeté par volatilisation à haute température, les concentrations dans l'air ambiant d'arsenic en phase vapeur sont généralement faibles et ne sont préoccupantes qu'à proximité de certains procédés industriels à haute température (OMS, 2024).

3.3 Exposition et surveillance biologique

Les sources ponctuelles sont des contributeurs majeurs aux émissions d'arsenic dans l'air ambiant, quoique pour la population générale, l'exposition par l'air est habituellement faible et se produit principalement par d'autres voies comme la nourriture (riz, fruits, céréales) et l'eau potable (dans les régions où il y a des dépôts d'arsenic) (CFIA, 2011; Santé Canada, 2021a, 2022, 2025). Les données d'exposition du programme Réseau national de surveillance de la pollution atmosphérique (RNSPA) ont montré que les concentrations moyennes d'arsenic sur 24 heures sous forme de PM dans 16 stations en milieu urbain et rural au Canada allaient de < 0,000016 à 0,74 µg/m³ (moyenne de 0,0009 µg/m³; médiane de 0,0004 µg/m³) entre 2009 et 2013, sur 4 128 échantillons (Galarneau et coll., 2016). L'exposition peut être beaucoup plus élevée à proximité des activités qui causent le rejet d'arsenic dans l'air. Par exemple, les concentrations moyennes annuelles d'arsenic sous forme de PM mesurées entre 1996 et 1998 dans les zones principalement résidentielles à proximité des installations de fusion et d'affinage au Québec (Rouyn-Noranda, Murdochville et Montréal), en Ontario (Sudbury et Timmins), au Manitoba (Flin Flon) et en Colombie-Britannique (Trail) allaient de 0,006 à 0,589 µg/m³ comparativement à une concentration de fond composite de 0,00062 +/- 0,00028 µg/m³ (moyenne annuelle) des sites où il n'y a pas de source ponctuelle (Newhook et coll., 2003).

Des ensembles de données plus complets sont également disponibles et décrivent les tendances spatiales et temporelles des concentrations d'arsenic dans l'air ambiant à proximité d'activités locales de fusion, d'affinage ou de production d'électricité. Dans les collectivités de Belledune (Nouveau-Brunswick) et de Rouyn-Noranda, les concentrations d'arsenic dans l'air ont en général affiché une tendance à la baisse des concentrations moyennes annuelles au fil du temps et à mesure que l'on s'éloigne des installations. Entre 1967 et 2005, les concentrations estimées à Belledune ont diminué de 0,2 µg/m³ à 0,0009 µg/m³ au site le plus touché par les émissions. À Rouyn-Noranda, les données de 1993 à 2005 indiquent des concentrations moyennes annuelles d'arsenic environ de 0,2 à 1,04 µg/m³ à la station de surveillance la plus proche de l'installation et environ de 0,06 à 0,26 µg/m³ à la station la plus éloignée, et après 2005, les concentrations variaient habituellement de 0,11 à 0,2 µg/m³ à la station adjacente à la fonderie à < 0,05 à 0,068 µg/m³ aux stations les plus éloignées (CISSS-AT, 2019; Valcke et coll., 2022). En ce qui concerne les concentrations quotidiennes, les mesures de 2018 indiquent un gradient de concentration similaire par rapport à la distance de l'installation (minimum : 0,0005 µg/m³; maximum : 1,04 µg/m³), avec des concentrations maximales à court terme nettement plus élevées, comme l'ont décrit qualitativement les auteurs (CISSS-AT, 2020). Une étude de surveillance de l'air menée entre octobre 2003 et septembre 2004 à divers emplacements dans la grande région de Sudbury à proximité des activités locales d'exploitation minière, de fusion et d'affinage a révélé des concentrations moyennes journalières d'arsenic de 0,0024 à 0,061 µg/m³ (Sudbury Soils Study, 2008a), qui étaient jugées élevées par rapport à la valeur de référence de 0,001 µg/m³ représentative des concentrations typiques (Sudbury Soils Study, 2008b).

En raison de la nature persistante de l'arsenic et de sa sédimentation, les émissions historiques et actuelles peuvent aussi avoir une incidence sur les concentrations dans le sol et d'autres milieux, ce qui contribue aux expositions. Par exemple, des concentrations élevées d'arsenic dans le sol ont aussi été signalées dans les collectivités dans la trajectoire du panache d'émission ou dans la poussière soulevée (Valcke et coll., 2022; MELCCFP, 2023). En outre, la contamination historique du sol par l'arsenic peut avoir un impact sur la qualité de l'air lorsqu'elle est remise en circulation par les feux de forêt. Les données sur la surveillance de l'air de 2023 et 2024 à proximité de Giant Mine, un site minier abandonné à Yellowknife (Territoires du Nord-Ouest), avec des niveaux élevés d'arsenic dans le sol, les sédiments et l'eau provenant des émissions historiques de trioxyde d'arsenic dans l'air entre 1948 et 2004 (RCAANC, 2018), ont indiqué que les feux de forêt locaux et régionaux étaient associés à des hausses intermittentes de l'arsenic mesurées dans les PM (RCAANC, 2024). Plus précisément, les concentrations d'arsenic dans les échantillons de PM10 sur 24 heures étaient supérieures à 0,3 µg/m³ sur une période de quatre jours pendant la saison des feux de forêt 2023, en raison de la fumée des feux ou d'une combinaison de fumée et de poussières transportées par le vent.

Il est également à noter que l'arsenic dans l'air ambiant peut s'infiltrer à l'intérieur et se déposer avec la poussière. Une série d'études a montré que dans les maisons situées à proximité des zones industrielles, les taux de dépôt de poussière et de métaux étaient plus élevés que dans les maisons situées dans les zones non industrielles (p. ex., terre provenant de l'extérieur, poussières transportées par le vent) (Rasmussen et coll., 2013, 2018; CISSS-AT, 2019). L'arsenic que l'on trouve dans les particules déposées peut être ingéré par contact, surtout par les enfants qui ont tendance à se mettre les mains dans la bouche, ou remis en suspension dans la poussière et inhalé.

L'exposition totale par toutes les voies est habituellement mesurée par la présence d'arsenic et de ses métabolites dans l'urine, le sang, les cheveux ou les ongles (ATSDR, 2007; CISSS-AT, 2020; Santé Canada, 2021b). Parmi ces mesures, les concentrations urinaires sont considérées comme les mesures les plus fiables pour représenter l'exposition à l'arsenic à court terme (c.-à-d. l'exposition au cours des dernières journées), alors que les concentrations d'arsenic dans les cheveux et les ongles produisent des estimations représentant les 6 à 12 derniers mois. En comparaison, la mesure de l'arsenic dans le sang n'est généralement pas considérée comme un moyen fiable de surveiller l'exposition des populations humaines à l'arsenic (ATSDR, 2007).

Les concentrations urinaires d'arsenic ont été surveillées dans le cadre de l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé, ce qui a donné un aperçu intégré de l'exposition de la population à toutes les sources. Les concentrations d'arsenic inorganique sont relativement inchangées dans la population canadienne générale pour les groupes d'âge de 3 à 79 ans, entre 2009 et 2019 (Santé Canada, 2021b). Toutefois, il est reconnu que les personnes qui vivent dans des régions où les émissions atmosphériques actives sont plus élevées peuvent présenter des charges corporelles d'arsenic plus élevées. Par exemple, les récentes données sur les concentrations d'arsenic dans les ongles des résidents de Rouyn-Noranda, comparativement à une population de référence non exposée, montrent des concentrations approximativement quatre fois plus élevées chez les adultes et les enfants qui résident à proximité de la fonderie (CISSS-AT, 2019, 2020).

D'autres initiatives canadiennes de biosurveillance ont mesuré l'arsenic dans certaines populations spécifiques, notamment l'étude mère-enfant sur les composés chimiques de l'environnement (MIREC) et l'Initiative de biosurveillance des Premières nations (IBPN). L'étude MIREC est une étude nationale prospective de biosurveillance menée auprès de personnes enceintes âgées de 18 ans et plus recrutées dans 10 villes du Canada entre 2008 et 2011. L'IBPM portait sur la biosurveillance des membres des Premières Nations (âgés de 20 ans et plus) vivant sur une réserve au sud du 60e parallèle en 2011. Dans l'étude MIREC et l'IBPM, on a constaté que les concentrations d'arsenic étaient généralement plus faibles que les données nationales (c.-à-d. la population canadienne générale vivant dans les 10 provinces, d'après l'Enquête canadienne sur les mesures de la santé) ou pour les femmes en âge de procréer et dans la population générale, respectivement (Santé Canada, 2021b). Pour les deux ensembles de résultats, les chercheurs ont recommandé une étude plus poussée afin de mieux comprendre les facteurs contributifs de ces différences (Assemblée des Premières Nations, 2013; Ettinger et coll., 2016).

3.4 Populations susceptibles d'être disproportionnellement exposées

Certaines populations sont disproportionnellement exposées à l'arsenic en comparaison avec la population générale. Il s'agit entre autres des personnes qui vivent dans des régions où les concentrations de fond sont naturellement plus élevées ou qui vivent à proximité des sources de rejet d'arsenic historiques ou industrielles (Gump et coll., 2023). Dans ces contextes, l'exposition à des concentrations plus élevées d'arsenic par rapport à la population générale peut se produire via l'air ambiant, la poussière intérieure, l'eau potable et les aliments traditionnels.

Il convient de mentionner également que les personnes résidant à proximité des sources ponctuelles d'arsenic peuvent aussi être disproportionnellement exposées à d'autres polluants préoccupants, qui peuvent influencer le risque global pour la santé lié aux polluants environnementaux.

4.0 Effets sur la santé

Santé Canada considère l'ensemble des données scientifiques disponibles pour formuler des avis éclairés suivant une approche fondée sur le poids de la preuve lors de l'établissement des OQAFS. La base de données toxicologiques et épidémiologiques sur l'arsenic inorganique est vaste et documente de nombreuses associations ou relations causales avec des problèmes de santé tels que des troubles du développement, des effets neurologiques, le diabète, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Les humains semblent être plus sensibles à la toxicité chronique de l'arsenic que les animaux de laboratoire, probablement en raison de différences métaboliques. Cependant, en ce qui concerne les effets relatifs à la toxicité aiguë, les données disponibles sont plus limitées pour établir des différences entre les espèces. C'est pourquoi, même si cette section se concentre principalement sur les données sur les humaines impliquant l'exposition par inhalation, les données sur les animaux sont incluses lorsqu'elles sont pertinentes. Il est également important de mentionner que bon nombre des effets décrits dans cette section sont aussi observés suite à des expositions par voie orale, car l'arsenic produit des effets similaires une fois absorbé dans la circulation systémique (Smith et coll., 2009). Quant aux effets observés suite à des expositions à court et à long terme, l'arsenic trivalent est considéré comme étant la forme plus toxique comparativement à l'arsenic pentavalent (Styblo et coll., 2000; Kuivenhoven et Mason, 2023).

Santé Canada a mandaté des rapports (RSC, 2019; RSI, 2022, 2023a) pour évaluer la relation causale entre l'exposition à l'arsenic et les effets non cancérogènes, examiner le mode d'action (MA) qui mène au développement du cancer à la suite d'une exposition par inhalation et par voie orale à l'arsenic inorganique, et examiner les relations statistiques entre l'exposition et la mortalité par cancer dans certaines cohortes professionnelles. De plus, des recherches bibliographiques complémentaires ciblant des articles revus par les pairs et des évaluations d'agences internationales sur les effets liés spécifiquement à l'inhalation ont été effectuées afin d'identifier les études primaires clés à analyser en profondeur. Les méthodes utilisées dans chaque article de revue ont été évaluées de manière critique afin de déterminer le degré de confiance à accorder aux conclusions, ce qui a permis de ne retenir que les revues les plus rigoureuses comme sources pour sélectionner les études clés. Le présent document porte uniquement sur les principaux effets sanitaires liés au cancer et autres que le cancer.

4.1 Toxicocinétique

Les principales voies d'absorption de l'arsenic dans la population générale sont l'ingestion et l'inhalation. La plupart des composés d'arsenic inorganiques sont bien absorbés (> 80 %) par le tractus gastro-intestinal (CIRC, 2012), alors que les estimations de l'absorption par inhalation demeurent variées, entre 40 % et 90 % (Vahter et coll., 1986; Yip et Dart, 2001; ATSDR, 2007). Pour l'inhalation et l'ingestion, les formes solubles sont plus facilement absorbées que les formes insolubles (Maud et Rumsby, 2008). Comme l'arsenic inorganique dans l'air est associé aux PM, l'absorption dépendra du dépôt de particules dans les poumons (Sturm, 2012). Les plus grosses particules en suspension dans l'air contenant de l'arsenic déposées dans les voies respiratoires supérieures peuvent être avalées après la clairance mucociliaire et subséquemment absorbées dans les intestins (Mutlu et coll., 2018), tandis que les particules de moins de 2 µm atteignant les alvéoles peuvent pénétrer dans la circulation sanguine générale (Maud et Rumsby, 2008).

Les données sur la distribution après l'inhalation sont limitées, mais il semblerait que l'arsenic soit disponible pour pratiquement tous les tissus, car il est distribué dans le sang lié à l'hémoglobine dans les érythrocytes (Axelson, 1980). L'arsenic s'accumule dans les tissus riches en kératine et atteint donc des concentrations maximales dans les tissus comme les cheveux, les ongles et la peau, les quantités absolues les plus élevées se situant dans les muscles, les os, les reins, le foie et les poumons. L'arsenic dans le sang du cordon ombilical peut traverser le placenta et a été détecté dans des tissus fœtaux. Il peut aussi être détecté dans le lait maternel.

Le métabolisme est le même, que l'exposition se fasse par inhalation ou par voie orale. En résumé, l'arséniate est réduit dans l'organisme en arsénite par diverses enzymes réductrices, et est ensuite méthylé par oxydation dans le foie par l'arsénite méthyltransférase (As3MT). La réaction de méthylation produit des formes organiques d'arsenic, l'acide monométhylarsonique (MMA) et l'acide diméthylarsinique (DMA), ce qui facilite l'excrétion urinaire de l'arsenic en raison d'une hausse de sa solubilité. Bien que le MMA et le DMA soient beaucoup moins toxiques que l'arséniate et l'arsénite (Sattar et coll., 2016), il a été noté que le rapport MMA/DMA peut être utilisé comme indicateur de risque de cancer dans les populations exposées à l'arsenic; les concentrations élevées de MMA urinaire ont été corrélées à un risque accru de cancer, et une hausse du DMA urinaire a montré une corrélation de risque inverse (Minatel et coll., 2018). En raison de la solidité de la liaison arsenic-carbone, l'arsenic inorganique n'est pas reformé de façon significative durant le métabolisme (ATSDR, 2007).

La majeure partie de l'arsenic inorganique est rapidement excrétée dans l'urine, quoique de faibles quantités puissent être éliminées par les selles, la peau, les cheveux, les ongles, le lait maternel et la sueur. Chez l'être humain, les proportions relatives des différentes espèces d'arsenic dans l'urine sont habituellement de 10 % à 30 % d'arsenic inorganique, de 10 % à 20 % de MMA et de 60 % à 70 % de DMA. Les proportions d'arsenic inorganique augmentent à des doses plus élevées, à mesure que la capacité de méthylation devient saturée (Vahter, 2000; Caldwell et coll., 2009). Les polymorphismes génétiques dans les enzymes associés à la méthylation peuvent entraîner une augmentation du temps de rétention de l'arsenic total dans le corps, assortie d'une augmentation de l'élimination de l'arsenic inorganique et du MMA et d'une réduction de l'élimination du DMA. Cela peut se manifester par une sensibilité variable à la toxicité de l'arsenic dans la population humaine. Une partie de l'arsenic peut rester liée aux tissus, en fonction inverse du taux de méthylation, qui varie grandement selon les tissus (Commission européenne, 2001; ATSDR, 2007).

Le profil temporel de l'excrétion chez les humains exposés par inhalation n'a pas été étudié en détail. Les données disponibles suggèrent qu'en général, l'excrétion de l'arsenic par l'organisme est plutôt rapide, des études chez l'humain et l'animal rapportant des diminutions significatives en quelques jours (Vahter et coll., 1986). Cela dit, les particules d'arsenic non absorbées déposées dans le poumon peuvent avoir des temps de séjour qui se comptent en années, avec une demi-vie de clairance pulmonaire pouvant atteindre six ans étant estimée dans certaines populations exposées au travail (Hazelton et coll., 2001). De plus, des enquêtes post-mortem ont indiqué des concentrations élevées d'arsenic dans les poumons, le foie et les reins de travailleurs décédés (Brune et coll., 1980; Wester et coll., 1981; Gerhardsson et coll., 1988). Par exemple, des données d'autopsie de travailleurs de fonderie obtenues plusieurs années après leur retraite ont montré des concentrations d'arsenic dans les tissus pulmonaires six fois plus élevées que dans un groupe témoin (c.-à-d. 0,047 µg/g contre 0,008 µg/g, respectivement) (Brune et coll., 1980).

4.2 Effets à court terme sur la santé

Les données toxicologiques professionnelles et épidémiologiques décrivant les effets de l'exposition à court terme par inhalation d'arsenic inorganique chez les humains sont limitées; en fait, la plupart des données disponibles sur les effets à court terme proviennent de cas d'intoxication par ingestion. De plus, de nombreuses études sur l'inhalation rapportent de manière inadéquate les paramètres d'exposition (durées, concentrations, coexposition).

L'inhalation aiguë de concentrations élevées de poussières d'arsenic est associée à l'irritation des muqueuses du nez et de la gorge, comme le décrivent certaines études de cas d'intoxication à l'arsenic. Cela peut causer une bronchite, une rhinite ou une laryngite, avec un risque d'hémorragie trachéale ou bronchique et, dans les cas graves, la perforation de la cloison nasale (UKPID, 1997). Dans la plupart des cas, les quantités inhalées sont habituellement considérées comme insuffisantes pour causer des symptômes évidents de toxicité systémique aiguë (ATSDR, 2005). Cependant, dans les scénarios d'exposition à court terme où des effets systémiques sont observés à la suite d'une exposition aiguë à l'arsenic trivalent (par voie orale et par inhalation), la toxicité serait attribuable à sa capacité à se lier aux protéines cellulaires contenant des groupements sulfhydryles. Cela empêcherait la production de l'énergie requise pour maintenir les fonctions des tissus et entraînerait une diminution du glutathion, qui est nécessaire pour la désintoxication métabolique de l'arsenic. Les principaux organes cibles sont le tractus gastro-intestinal, le cœur, le cerveau et les reins. Ultimement, la peau, la moelle épinière et le système nerveux périphérique sont aussi affectés. Le trioxyde d'arsenic a des effets toxiques directs sur les cellules endothéliales, augmentant la perméabilité des petits vaisseaux sanguins (Kuivenhoven et Mason, 2023). En outre, l'arsenic pentavalent peut remplacer le phosphate dans plusieurs réactions biologiques, ce qui influe sur les processus métaboliques dans la production d'énergie (Kuivenhoven et Mason, 2023).

Chez les animaux de laboratoire, des effets nocifs pour le système respiratoire et le système immunitaire ont aussi été rapportés dans diverses études suivant des expositions par inhalation aiguë (ATSDR, 2007). Les études ont généralement montré des marqueurs de toxicité pulmonaire non spécifique proportionnels à la dose, y compris une activité bactéricide pulmonaire accrue (présumément en raison de lésions aux macrophages alvéolaires) et une augmentation liée de la sensibilité aux pathogènes bactériens respiratoires, comme observé chez des souris après des expositions uniques de trois heures à 270, 500 et 940 µg/m³ d'A_s2O₃ (Aranyi et al., 1985). De plus, des rats exposés à 0,16, 1,60 et 16 μg/kg d'A_s2O₃ par instillation intratrachéale ont montré des changements statistiquement significatifs, dont un rapport accru de la teneur en eau dans les poumons, une expression accrue des protéines dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, un épaississement interstitiel pulmonaire, un œdème de la membrane cellulaire et une augmentation de la production de cytokines inflammatoires (Mingxing et coll., 2019). À la suite d'une étude de 14 jours sur des souris limitée à deux concentrations d'exposition (50 µg/m³ ou 1 000 µg/m³ d'A_s2O₃), la réponse en anticorps mesurée par un test de formation de plaques a diminué d'environ 70 % après immunisation dans les deux scénarios d'exposition, sans que des changements ne soient observés dans la prolifération de cellules B induite par les lipopolysaccharides, ce qui suggère une inhibition de la réponse en anticorps dépendante des cellules T par les lymphocytes B (Burchiel et coll., 2009). Ces résultats, ainsi que d'autres études employant d'autres voies d'exposition, montrent que l'arsenic pourrait avoir un effet immunotoxique, interférant avec les fonctions de la réponse immunitaire innée et adaptative (Giles et Mann, 2022).

L'exposition à court terme de l'arsenic inorganique par différentes voies, dont l'inhalation, peut aussi avoir des effets nocifs sur le cerveau et le système nerveux. Des données provenant de milieux professionnels et de cas d'intoxication font état de symptômes neurologiques, par exemple des étourdissements, des délires, une encéphalopathie et une neuropathie périphérique, comme le décrit une étude de cas d'un travailleur ayant passé plusieurs jours à travailler dans un four de fusion sans protection respiratoire adéquate (Beckett et coll., 1986). Un rapport d'intoxication à l'arsenic de quatre patients confirmée par des analyses en laboratoire (p. ex, concentrations dans l'urine et les ongles) a révélé une progression vers une dégénérescence axonale distale causant une faiblesse et des picotements dans les bras et les jambes (Donofrio et coll., 1987). On a émis l'hypothèse que le mode d'action des effets neurologiques implique une grande perturbation de multiples voies cellulaires par induction d'un stress oxydatif, une carence en thiamine et une diminution de l'activité de la cholinestérase acétyle (Mochizuki, 2019). Une étude où des souris ont été exposées à 3 et 10 mg d'A_s2O₃/kg/jour par voie orale pendant 14 jours a révélé des changements dans les concentrations de métabolites de norépinéphrine, de dopamine et de sérotonine dans plusieurs régions du cerveau, dont le cortex cérébral, l'hippocampe, l'hypothalamus et le corps strié (Tadanobu et coll., 1990).

Bien qu'elle soit souvent attribuée à des expositions répétées, la toxicité développementale attribuable à l'exposition in utero peut être considérée comme un effet aigu, en raison de la fenêtre temporelle potentiellement courte et mal définie pendant laquelle les effets néfastes sur le développement peuvent se produire durant la gestation et de la sensibilité particulière du fœtus à certains moments précis (Davis et coll., 2009; OCDE, 2011). Par conséquent, une exposition répétée n'est pas nécessairement une condition préalable pour que la toxicité liée au développement se manifeste. Bien que les niveaux d'exposition à l'arsenic n'aient pas été rapportés, des effets sur le développement associés aux expositions professionnelles et environnementales ont été constatés dans une série d'études à la fonderie de cuivre de Rönnskär en Suède et à proximité de celle-ci (Nordström et coll., 1978a, 1978b, 1979a, 1979b). Les employées enceintes de la fonderie ont présenté une incidence accrue d'avortement spontané (Nordström et coll., 1979a), et leurs enfants avaient une incidence accrue de malformations congénitales (Nordström et coll., 1979b) et un poids moyen à la naissance plus faible (Nordström et coll., 1978a), toutes les associations étant statistiquement significatives. Pour les femmes enceintes qui vivaient à proximité de la fonderie, une incidence accrue d'avortement spontané et de poids moyen à la naissance plus faible a aussi été observée (Nordström et coll., 1978b, 1979b). Par exemple, les enfants de mères qui n'avaient pas été employées pendant leur grossesse avaient un poids beaucoup plus faible (p < 0,01) à la naissance seulement lorsque la mère avait vécu à moins de 10 km de la fonderie pendant la grossesse (Nordström et coll., 1979b). Une étude cas-témoin sur les mortinaissances à proximité d'une usine texane de pesticides à base d'arsenic, utilisant un modèle de dispersion atmosphérique sur une période de 10 ans, a montré une augmentation statistiquement significative du risque de mortinaissance dans la catégorie d'exposition la plus élevée (> 100 ng d'As/m³) seulement chez les personnes hispaniques, et non chez les personnes blanches non hispaniques ni les personnes afro-américaines (Ihrig et coll., 1998). Les auteurs avancent l'hypothèse qu'un polymorphisme génétique influençant le métabolisme du folate chez les personnes hispaniques pourrait expliquer ce risque accru, bien que le mécanisme demeure incertain.

Les effets d'une exposition à l'arsenic durant la grossesse ont aussi été analysés dans des études de toxicité chez l'animal. Comparativement aux données épidémiologiques, ces études présentaient une meilleure caractérisation des relations concentration-réponse, surtout à des faibles niveaux d'exposition. L'inhalation maternelle d'arsenic chez les rongeurs durant la gestation a démontré une toxicité développementale chez la descendance. Ces études se sont penchées sur divers paramètres concernant les fœtus, les petits et les mères, et elles montrent que les souris ont tendance à être plus sensibles que les rats à la toxicité développementale induite par l'arsenic. Il est à noter que deux études (Nagymajtényi et coll., 1985; Holson et coll., 1999) ont été citées à maintes reprises dans le calcul des objectifs de qualité de l'air à court terme par d'autres organismes internationaux (annexe 1). Nagymajtényi et coll. (1985) ont exposé des souris gestantes à 0, 0,26, 2,9 ou 28,5 mg d'A_s2O₃/m³ pendant quatre heures aux jours 9 à 12 de la gestation et ont examiné plusieurs effets fœtotoxiques. Dans les trois groupes exposés, une diminution statistiquement significative du poids du fœtus a été observée, avec des réductions de 23 %, 9,8 % et 3,5 %, respectivement, de la concentration la plus élevée à la plus faible. À la concentration la plus élevée, une augmentation statistiquement significative du nombre de fœtus ayant un retard de croissance et des malformations squelettiques a été observée. Le pourcentage de fœtus morts augmentait avec la dose, mais pas de manière statistiquement significative. En outre, la fréquence des aberrations chromosomiques montrait une hausse statistiquement significative dans le groupe le plus exposé. En comparaison, les résultats de l'étude de Holson et coll. (1999), qui a employé une exposition par inhalation en corps entier à de multiples doses (0,3, 3,0 et 10,0 mg/m³ d'A_s2O₃) chez des rates 6 heures par jour à partir de 14 jours avant l'accouplement et jusqu'au jour 19 de la gestation, ont montré une détresse respiratoire (râles), une diminution de la prise de masse corporelle nette et une diminution de la consommation alimentaire. Dans cette étude, un effet toxique chez la mère a été signalé à la dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) de 10 mg/m³, mais aucune toxicité développementale n'a été observée chez les petits, quelle que soit la concentration.

4.3 Effets à long terme sur la santé

La base de données épidémiologiques sur les effets relatifs à l'inhalation à long terme d'arsenic inorganique comprenait de nombreuses études primaires et revues publiées dans la littérature évaluée par des pairs, ainsi que plusieurs évaluations réalisées par des organismes de réglementation et instances reconnues.

4.3.1 Cancer

L'arsenic inorganique est largement reconnu comme un cancérogène pour les humains par de nombreux organismes internationaux, notamment :

• le gouvernement du Canada : Groupe 1 – Substances cancérogènes pour les humains (EC/SC, 1993), également sur la liste des substances toxiques à l'annexe 1 de la LCPE 1999;
• le Centre international de recherche sur le cancer : Groupe 1 – L'agent est cancérogène pour l'homme (CIRC, 2012);
• l'Environmental Protection Agency des États-Unis : Groupe A – Substances cancérogènes pour les humains (US EPA, 1995);
• le US National Toxicology Program : substances cancérogènes pour les humains (NTP, 2021).

Les classifications ci-dessus reflètent les résultats d'études épidémiologiques, d'études sur la cancérogénicité chez l'animal, de recherches sur le métabolisme de l'arsenic dans l'organisme et sur ses modes d'action cancérogènes. Elles s'appliquent à l'ensemble des composés d'arsenic inorganiques, étant donné la voie métabolique commune des espèces élémentaires et inorganiques (CIRC, 2012).

4.3.1.1 Cancérogénicité chez les animaux

Historiquement, le potentiel cancérogène de l'arsenic chez l'animal n'a pas été clairement démontré aussi clairement que chez l'être humain, en partie en raison des résultats négatifs dans les études expérimentales, probablement attribuables à des études incomplètes (p. ex., absence d'études couvrant l'ensemble des stades de vie) et limitées (Huff et coll., 2000; Tokar et coll., 2010). Les plus récentes études sur différentes voies d'exposition ont toutefois mis en évidence des effets cancérogènes chez les rongeurs. Le CIRC (2012) a conclu que les données probantes étaient globalement suffisantes pour montrer que l'arsenic et ses composés causent le cancer chez les animaux de laboratoire, quoique les données probantes spécifiques au trioxyde d'arsenic étaient considérées comme limitées. Plus particulièrement, les données sur l'exposition par inhalation sont limitées à une étude sur les rats et les souris exposés à de l'arséniure de gallium (NTP, 2000). Dans cette étude, des rates exposées à 0, 0,01, 0,1 et 1 mg/m³ six heures par jour, cinq jours par semaine, pendant approximativement deux ans ont présenté une augmentation en fonction de la dose de l'incidence d'adénomes du poumon, d'adénomes/carcinomes du poumon (mais pas des carcinomes seuls), de leucémies à cellules mononucléées et des phéochromocytomes de la médullaire des glandes surrénales (ce dernier type de tumeur n'est probablement pas pertinent pour les humains). Toutefois, aucun effet important sur le développement des tumeurs n'a été observé chez les rats mâles à l'aide du même protocole d'exposition. Les souris mâles et femelles exposées à plusieurs doses d'arséniure de gallium n'ont pas présenté d'augmentations des tumeurs en fonction de la dose.

Les études utilisant l'instillation intratrachéale ne permettent que des conclusions limitées sur la toxicité par inhalation. Une étude a montré une augmentation non statistiquement significative des tumeurs respiratoires chez des hamsters exposés à des installations intratrachéales de 3 ou 6 mg/kg de poids corporel de trioxyde d'arsenic par semaine pendant 15 semaines (Pershagen et coll., 1984). Toutefois, deux études dans lesquelles ont été administré 3 ou 3,75 mg/kg de poids corporel d'arséniate de calcium chez des hamsters de Syrie mâles chaque semaine pendant 15 semaines ont révélé une augmentation statistiquement significative de la tumorigénicité respiratoire (p < 0,05) (Pershagen et Björkland, 1985; Yamamoto et coll., 1987), alors qu'un régime d'exposition similaire avec du trioxyde d'arsenic n'a pas permis de conclure à une tumorigénicité respiratoire (Yamamoto et coll., 1987).

4.3.1.2 Cancérogénicité chez les humains

Malgré les données disponibles limitées chez l'animal, surtout en ce qui concerne celles relatives à l'exposition par inhalation, plusieurs études épidémiologiques sur les travailleurs de fonderie exposés à l'arsenic indiquent avec constance que l'exposition par inhalation à l'arsenic inorganique (principalement sous forme de poussière de trioxyde d'arsenic) fait augmenter le risque de cancer, tout particulièrement les cancers de l'appareil respiratoire et du poumon. En effet, le CIRC (2012) a conclu que les données probantes sur la cancérogénicité de l'exposition mixte à des composés d'arsenic d'arsénite et d'arséniate étaient suffisantes. Parmi les données disponibles, trois cohortes de travailleurs de fonderies de cuivre (la cohorte d'Asarco à Tacoma dans l'État de Washington, la cohorte d'Anaconda au Montana et la cohorte de Rönnskär en Suède) ont fourni les preuves les plus solides de la relation entre l'inhalation d'arsenic inorganique et la mortalité par cancers de l'appareil respiratoire et du poumon; elles sont présentées en détail ci-dessous.

4.3.1.3 Fonderie de cuivre d'Asarco à Tacoma

Plusieurs analyses ont examiné la mortalité par cancer au sein de la cohorte d'Asarco à Tacoma, dans l'État de Washington (Pinto et coll., 1977; Enterline et Marsh, 1982; Enterline et coll., 1987a; Enterline et coll., 1995). Cette cohorte comprenait 2 802 travailleurs, principalement des hommes caucasiens (âge moyen de 30 ans au moment de la première exposition), qui ont travaillé à la fonderie pendant au moins un an entre 1940 et 1964, avec un suivi jusqu'en 1986. Comme il est expliqué dans la plus récente analyse d'Enterline et coll. (1995), les expositions cumulatives (exprimées en µg/m³ par année) ont été estimées rétrospectivement au moyen de mesures du trioxyde d'arsenic dans l'air recueillies entre 1938 et 1957, des historiques d'emploi, des mesures d'exposition individuelle à l'air prises entre 1971 et 1984 et des concentrations d'arsenic dans l'urine des travailleurs à partir de 1948. Les renseignements sur le tabagisme n'étaient pas disponibles. Les expositions cumulatives des groupes les plus bas (< 750 µg/m³-année) et les plus élevés (> 45 000 µg/m³-année) étaient de 405 µg/m³-année et 58 957 µg/m³-année, respectivement. Le ratio standardisé de mortalité (RSM, pour SMR en anglais) représentant le ratio de décès observés dans la cohorte exposée par rapport au nombre attendu de décès dans la population de référence (dans ce cas-ci, les taux de mortalité par cancer chez les hommes caucasiens dans l'État de Washington) a été utilisé pour mesurer l'effet de l'exposition. Sur les 1 583 décès observés dans la cohorte, des augmentations statistiquement significatives de la mortalité ont été observées pour l'ensemble des néoplasmes malins, le cancer du gros intestin, les cancers de l'appareil respiratoire et le cancer des os, en comparaison avec la population de référence (Enterline et coll., 1995). Les RSM pour la mortalité par cancer de l'appareil respiratoire (p. ex., 2,1 pour la cohorte totale [p < 0,01]) étaient considérés comme ayant la plus forte corrélation avec l'exposition cumulative à l'arsenic (relativement à d'autres sites) et ont confirmé une relation exposition-réponse supra-linéaire (c.-à-d. plus marquée à faibles doses) déjà constatée dans la même cohorte. La mortalité par cancers de l'appareil respiratoire représentait le seul RSM pertinent et statistiquement élevé pour les expositions survenant sur une période de moins de 20 ans.

4.3.1.4 Fonderie de cuivre d'Anaconda

Un risque accru de mortalité par cancer de l'appareil respiratoire chez les travailleurs de la fonderie de cuivre d'Anaconca, au Montana (exploitée de 1884 à 1997), a été initialement rapporté par Lee et Fraumeni (1969). La cohorte comprenait 8 045 travailleurs masculins, principalement caucasiens, employés pendant au moins un an entre 1938 et 1956 et suivis jusqu'en 1989 (durée moyenne de 10,3 ans). Au total, 4 930 (63 %) travailleurs étaient décédés, y compris 446 d'un cancer de l'appareil respiratoire. Les renseignements sur le tabagisme n'étaient pas disponibles. Des mises à jour et d'autres analyses de cohortes de cas-témoins imbriquées ont depuis été publiées (Lubin et coll., 1981, 2000, 2008; Welch et coll., 1982; Brown et Chu, 1983a, 1983b; Lee-Feldstein, 1983, 1986, 1989).

L'exposition a été estimée au moyen de 702 mesures d'arsenic atmosphérique entre 1943 et 1958 pour décrire les expositions moyennes pondérées en fonction du temps pour les zones faiblement, modérément et grandement exposées. Dans des analyses plus récentes, ces estimations ont été affinées pour intégrer les temps d'exposition des travailleurs dans les différentes zones et l'utilisation de protections respiratoires, ce qui a donné des moyennes pondérées en fonction du temps de 290, 580 et 11 300 µg/m³, avec une concentration moyenne globale de 350 µg/m³. Toutes les évaluations ont montré des hausses statistiquement significatives des RSM pour la mortalité par cancer de l'appareil respiratoire. Lubin et coll., (2000) ont démontré que le risque associé à l'exposition cumulative à l'arsenic suivait une relation dose-réponse linéaire. Les auteurs ont aussi conclu qu'il était improbable que le tabagisme ait biaisé l'évaluation du risque de cancer du poumon, d'après une analyse de la proportion de fumeurs de cigarettes par rapport au niveau d'exposition à l'arsenic.

Dans l'analyse de Lubin et coll., (2008), un RSM actualisé pour la mortalité par cancer de l'appareil respiratoire a été calculé à 1,56 (p < 0,001) en fonction des taux de mortalité aux États-Unis spécifiques à l'âge et à l'année civile pour le cancer de l'appareil respiratoire chez les hommes blancs comme population de référence. Toutefois, afin de réduire les effets de l'exposition non mesurée des travailleurs après la fin de leur emploi (couramment présumée comme étant nulle dans les études épidémiologiques, ce qui peut sous-estimer le risque), une sous-cohorte restreinte de travailleurs a été analysée, pour laquelle le RSM était de 1,87 (p < 0,001). Cette analyse a également reconfirmé la linéarité de la relation dose-réponse et a montré que les risques de mortalité par cancer de l'appareil respiratoire étaient plus grands avec une exposition cumulative de courte durée à des concentrations plus élevées, comparativement à des expositions de longue durée à des concentrations plus faibles (c.-à-d. qu'il y avait un effet lié à l'intensité de l'exposition) (Lubin et coll., 2008).

4.3.1.5 Fonderie de cuivre de Rönnskär

La cohorte de Rönnskär, en Suède, comprenait 3 916 travailleurs de sexe masculin employés de 1928 à 1967 et dont la mortalité a été suivie jusqu'à la fin de 1981 (1 275 décès déclarés). Il convient de mentionner que cette cohorte est séparée de la cohorte des femmes qui travaillaient à la fonderie de Rönnskär ou à proximité, décrite dans d'autres études et présentée dans la section 4.2 (Nordström et coll., 1978a, 1978b, 1979a, 1979b). En comparaison avec d'autres cohortes de fonderies, cette cohorte comprend des travailleurs dont l'exposition a été plus courte, le critère d'inclusion étant qu'ils devaient avoir travaillé au moins trois mois. Bien que la durée moyenne d'emploi n'ait pas été précisée, il a été noté que certains travailleurs avaient été exposés pendant plus de 30 ans. Les historiques d'exposition ont été établis à partir des données sur la concentration dans l'air et de documents sur les antécédents professionnels (à partir de 1945). Avant cette date, l'exposition était estimée à partir des chiffres de production, des changements dans les méthodes de production et des données sur les congés de maladie. Dans l'analyse la plus fréquemment citée, celle de Järup et coll., (1989), une augmentation statistiquement significative de la mortalité par cancer du poumon a été observée avec des expositions cumulatives croissantes (de < 250 μg/m³-année à > 10 000 μg/m³-année). Les RSM correspondants allaient de 2,7 à 11,4, avec un RSM global de 3,7 (3,0-4,5, intervalle de confiance à 95 %), calculés à partir des taux de mortalité spécifiques à l'âge pour le cancer du poumon en Suède. Bien que les auteurs n'aient pas fourni les niveaux d'exposition moyens pour chaque catégorie d'exposition, ni fourni de modélisation formelle de la relation dose-réponse, Viren et Silvers (1994) ont ajusté un modèle linéaire aux données sommaires de la cohorte suédoise et ont conclu qu'un modèle dose-réponse linéaire était le plus approprié. Comme dans l'analyse de Lubin et coll. (2008) de la cohorte d'Anaconda, l'intensité de l'exposition à l'arsenic était considérée comme plus importante que la durée pour le risque du cancer du poumon (Järup et coll., 1989).

4.3.1.6 Autres études

D'autres études englobent une cohorte de travailleurs d'une fonderie d'étain au Royaume-Uni (Jones et coll., 2007), qui décrivait une surmortalité par cancer du poumon statistiquement significative dans une cohorte de 1 462 travailleurs de sexe masculin employés pendant au moins un an entre 1967 et 1995 (RSM de 1,6; p < 0,001). Cependant, ces travailleurs avaient subi d'importantes coexpositions à d'autres polluants, dont le plomb, le cadmium, l'antimoine et des radionucléides (polonium-210), qui ont possiblement biaisé les résultats. Une étude prospective menée auprès d'une cohorte de mineurs et de travailleurs de fonderies d'étain en Chine (Fan et coll., 2016) a examiné l'association entre un diagnostic antérieur de troubles pulmonaires et l'incidence du cancer du poumon. Toutefois, les travailleurs dans cette étude avaient également été exposés au radon souterrain, lequel présentait une plus forte association avec le cancer du poumon que l'arsenic. De plus, plusieurs études ont suggéré que certains résidents vivant à proximité des zones affectées à l'industrie lourde rejetant de l'arsenic et d'autres métaux (c.-à-d. près des fonderies ou des usines de pesticides arsenicaux) pourraient présenter un risque accru de cancer du poumon (Matanoski et coll., 1981; Cordier et coll., 1983; Brown et coll., 1984; Pershagen, 1985; Frost et coll., 1987; Bessö et coll., 2003). Toutefois, ces augmentations observées du risque étaient faibles, souvent non clairement liées aux niveaux d'exposition à l'arsenic, et dans certaines populations, indétectables. Enfin, bien qu'une mortalité relative à d'autres cancers ait également été notée (p. ex., cancer des reins, du tube digestif, lymphatique), ces données étaient moins cohérentes et les RSM étaient inférieurs à ceux des cancers du poumon et de l'appareil respiratoire.

4.3.2 Effets autres que le cancer

Une exposition chronique à l'arsenic par inhalation a été associée à de nombreux effets autres que le cancer, avec des degrés de preuve variables. Les effets avec les plus fortes associations avec un exposition prolongée à l'arsenic comprennent les effets vasculaires et cardiovasculaires, ainsi que les effets neurologiques. Ces effets sont discutés ci-dessous, en plus du diabète, qui est considéré comme un problème de santé émergent associé à l'inhalation chronique. Ils ont tous été bien documentés à la suite d'expositions chroniques par voie orale, ce qui renforce la possibilité de leur association avec des expositions par inhalation, puisque l'arsenic produit des effets similaires une fois absorbé et présent dans la circulation systémique (Smith et coll., 2009).

4.3.2.1 Effets vasculaires et cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires (MCV), c'est-à-dire les maladies du cœur ou des vaisseaux sanguins, incluent la maladie coronarienne (MC), l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral (AVC) et l'insuffisance cardiaque. Des méta-analyses ont montré des associations entre une forte exposition à l'arsenic dans l'eau potable et les MCV (Navas-Acien et coll., 2005; Moon et coll., 2012, 2013; Chowdhury et coll., 2018). En comparaison, la plupart des études sur l'exposition professionnelle à l'arsenic dans lesquelles l'inhalation est la principale voie d'exposition ont montré une surmortalité uniquement pour les cancers de l'appareil respiratoire, et non pour la mortalité par des maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires (Lubin et coll., 2000). Toutefois, il a été avancé que le contexte élevé de mortalité par MCV (qui constitue environ le tiers de la mortalité totale dans la population générale), combiné à l'effet du travailleur en bonne santé, biaise et masque l'analyse des risques de MCV associés à l'exposition professionnelle à l'arsenic par inhalation (Hertz-Picciotto et coll., 2000). Pour la cohorte de la fonderie de Tacoma, Enterline et coll. (1995) ont trouvé une association entre la cardiopathie ischémique (RSM = 1,2, p < 0,01) et l'exposition cumulative à l'arsenic. Cette association a été renforcée lorsque des ajustements ont été faits pour prendre en compte l'effet du travailleur en santé, quoiqu'aucune augmentation statistiquement significative de la mortalité par MCV n'ait été constatée (Hertz-Picciotto et coll., 2000). Quant à la cohorte d'Anaconda, aucune augmentation statistiquement significative de la mortalité par MCV n'a été observée (Lubin et coll., 2000; Lubin et Fraumeni, 2000). Cependant, dans une nouvelle analyse qui a pris en considération le biais du travailleur en santé, Keil et Richardson (2016) ont conclu que l'incidence cumulative de la cardiopathie était trois fois plus grande que celle du cancer de l'appareil respiratoire à l'âge de 70 ans.

Des données limitées indiquent également la possibilité que des effets cardiovasculaires surviennent plus tard au cours de la vie après une exposition pendant l'enfance. Des rapports de risque accrus de cardiopathie ischémique ont été observés chez des hommes adultes qui résidaient près de la fonderie de Tacoma pendant leur enfance entre 1907 et 1932, pendant plus de 10 ans et à moins de 1,6 km de l'installation (1,77; IC à 95 % = 1,21, 2,58) (Tollestrup et coll., 2003). Une augmentation significative de la MCV subclinique (mesurée par l'épaisseur de l'intima-média carotidienne) a été observée avec l'augmentation des concentrations totales d'arsenic chez des enfants résidant à Syracuse, dans l'État de New York (Gump et coll., 2023), où l'exposition était largement attribuable à la contamination de l'air et du sol associée à une pollution industrielle historique.

Les résultats provenant de trois autres cohortes de travailleurs de l'étain et du cuivre exposés à de l'arsenic par inhalation ont montré, dans chacune d'elles, un risque accru de mortalité par accident vasculaire cérébral, mais les résultats étaient variables en ce qui concernait la mortalité par MCV et maladie coronarienne (Binks et coll., 2005; Chen et coll., 2006; March et coll., 2009). Des changements dans les niveaux de lipoprotéines et apolipoprotéines sériques, considérés comme des marqueurs de risque précoces de MCV, ont été associés de manière significative à l'arsenic urinaire (p < 0,001) chez 57 travailleurs de réhabilitation d'usine (durée de l'exposition à l'arsenic de 14,72 ± 7,3 années) exposés à de l'arsenic dans l'air dont la concentration était estimée égale ou légèrement supérieure à la limite professionnelle de l'Occupational Safety and Health Administration (OSHA) des États-Unis de 10 μg/m³ (Ledda et coll., 2017).

Aucune donnée décrivant les risques de MCV associés à l'inhalation d'arsenic dans des modèles animaux n'a été trouvée. Cela dit, une récente étude impliquant des instillations intratrachéales répétées d'arsenic chez des souris (0,06, 0,31, 1,57, 8,51 et 42,5 μg/kg de poids corporel) a rapporté des modifications dépendantes de la concentration dans les marqueurs de la fonction cardiaque (c.-à-d. des modifications de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle), des marqueurs de stress oxydatif et de l'inflammation du tissu cardiaque, considérés comme significatives aux deux doses les plus élevées (Qi et coll., 2024).

En ce qui concerne les effets vasculaires, un sous-ensemble de travailleurs de la fonderie de cuivre de Rönnskär (47 travailleurs) a présenté une incidence accrue du syndrome de Raynaud (c.-à-d. une circulation sanguine réduite vers les doigts qui cause un engourdissement), à des expositions à l'arsenic estimées proches des limites professionnelles suédoises (500 μg/m³ de la fin des années 1940 à 1975, et 50 μg/m³ par la suite, reflétant des changements à la norme d'exposition au cours de la période d'étude) [Lagerkvist et coll., 1986, 1988]. Les auteurs ont émis l'hypothèse que ces modifications fonctionnelles dans les vaisseaux pourraient être associées à la manifestation de la maladie du pied noir, une maladie vasculaire périphérique associée à l'arsenic qui mène à une transformation nécrotique du pied et des membres inférieurs, endémique à deux régions isolées de Taïwan caractérisées par une exposition chronique élevée à l'arsenic par consommation d'eau de puits (Tseng, 2008).

4.3.2.2 Effets neurologiques

L'arsenic peut traverser la barrière hématoencéphalique et s'accumuler dans de nombreuses régions du cerveau, avec les concentrations les plus élevées observées dans l'hypophyse (Tyler et Allan, 2014). Des effets neurologiques ont fréquemment été rapportés à la suite d'expositions à l'arsenic par voie orale et inhalation. La neuropathie périphérique est la constatation la plus constante, observée tant dans les études portant sur l'exposition par voie orale que sur celles examinant l'exposition par inhalation. Un sous-ensemble de travailleurs de la fonderie de Rönnskär (47 travailleurs, tel que décrit ci-dessus par Lagerkvist et coll., 1986, 1988) a montré une corrélation significative entre l'exposition cumulative par inhalation et la réduction de la vitesse de conduction nerveuse dans les nerfs périphériques (Blom et coll., 1985). Lors d'un examen de suivi des mêmes travailleurs, Lagerkvist et Zetterlund (1994), ont noté qu'en plus d'une neuropathie périphérique, les travailleurs avaient développé d'autres symptômes neurologiques (p. ex., engourdissement, douleur musculaire). Un sous-groupe de travailleurs de la fonderie Asarco à Tacoma a présenté des neuropathies périphériques similaires (26/61 contre 4/33 chez les témoins), mais contrairement aux travailleurs de la fonderie de Rönnskär, la différence dans les vitesses de conduction nerveuse moyennes n'était pas statistiquement significative par rapport aux témoins (Feldman et coll., 1979). D'autres études sur des travailleurs de fonderie exposés principalement par inhalation ont révélé divers effets neurologiques subjectifs, par exemple des troubles de l'humeur et du sommeil, de l'irritabilité, de la fatigue et de la douleur (Hałatek et coll., 2009; Sińczuk-Walczak et coll., 2010, 2014). Dans une étude descriptive rétrospective sur 40 ans de dossiers médicaux de patients vivant à côté d'une mine d'arsenic au Japon, 98 % des patients présentaient une dysesthésie (sensations anormales de la peau), une perte d'audition (50 %), une neuropathie périphérique (29 %) et des troubles de perception olfactive (28 %) [Ishii et coll., 2017]. Pour cette étude, les niveaux d'exposition étaient inconnus, et de multiples voies d'exposition étaient probablement en cause. Les données provenant des modèles animaux indiquent que les dommages neurologiques causés par l'arsenic résultent principalement d'un stress oxydatif, d'un dysfonctionnement mitochondrial et d'une activité synaptique altérée, ce qui cause des dommages aux cellules et, ultimement, leur mort (Vázquez-Cervantes et coll., 2023).

L'arsenic est associé à des altérations neurologiques chez les enfants, d'après des études sur l'eau potable contaminée (Tyler et Allan, 2014; Tsuji et coll., 2015). Il y a moins de renseignements disponibles décrivant les effets neurologiques de l'inhalation. Une réduction significative des scores de performance cognitive (QI verbal, mémoire à long terme) associée à une augmentation des concentrations d'arsenic dans l'urine a été observée chez des enfants vivants à proximité de fonderies de métaux ayant des émissions actives (Calderón et coll., 2001; Rosado et coll., 2007), mais les concentrations dans l'air n'ont pas été rapportées dans ces études. Une étude de suivi des enfants vivant à proximité d'une des fonderies n'a pas révélé de changements significativement différents dans les évaluations parentales de leur comportement (comportement d'opposition, problèmes cognitifs, hyperactivité) (Roy et coll., 2011). Il convient également de souligner que certains effets sur le cerveau immature pourraient ne pas être immédiatement apparents, mais se manifester plus tard dans la vie sous forme d'effets permanents telle qu'une déficience cognitive ainsi que des troubles moteurs et de la mémoire (Vázquez-Cervantes et coll., 2023).

4.3.2.3 Diabète

De nombreuses études ont détecté des relations entre une exposition prolongée à l'arsenic dans l'eau potable et une probabilité accrue de développement du diabète sucré, quoique les mécanismes sous-jacents ne soient pas clairs (Liu et coll., 2023). Des associations significatives entre la concentration totale d'arsenic dans l'urine et la prévalence du diabète et du prédiabète dans la population canadienne ont été démontrées, avec des rapports de cotes ajustés de 1,81 (IC à 95 % : 1,12 à 2,95) et de 2,04 (IC à 95 % : 1,03 à 4,05), respectivement, bien que l'inférence causale soit limitée en partie en raison de l'absence d'évaluation de l'exposition à long terme (Feseke et coll., 2015). De plus, une association avec le diabète a été observée dans une revue des études épidémiologiques portant sur des populations générales exposées à des concentrations relativement élevées d'arsenic dans l'eau potable (≥ 150 µg arsenic/litre), mais aucune association n'a été trouvée pour des expositions plus faibles (< 150 µg arsenic/litre) [Maull et coll., 2012]. Il existe beaucoup moins de données provenant d'études sur l'exposition par inhalation. Dans une analyse d'une petite cohorte de travailleurs de la fonderie de Rönnskär, une prévalence plus élevée du diabète a été décelée après un suivi à long terme et une analyse des certificats de décès et des données cliniques de l'unité de soins de santé de l'entreprise, avec des rapports de cotes croissants (2,0; 4,2; 7,0) pour des expositions professionnelles prolongées, estimées comme étant nettement inférieures, proches ou supérieures à 500 μg/m³, respectivement (Rahman et Axelson, 1995).

Inversement, aucune association significative avec le diabète n'a été constatée en lien avec les expositions professionnelles à l'arsenic dans l'air ambiant dans neuf cohortes de travailleurs des industries des pesticides, de la fusion de métaux et du verre (Navas-Acien et coll., 2006). Les auteurs ont mentionné plusieurs facteurs de confusion, notamment l'incertitude au niveau de la comparabilité des participants à l'étude avec la population générale utilisée comme référence, les limites dans l'évaluation de l'exposition, le manque de renseignements sur les expositions concomitantes, l'absence d'information sur les facteurs de risque majeurs du diabète et la possibilité d'un effet de travailleur en santé. De même, une méta-analyse de six études portant sur des travailleurs de fonderies de cuivre, des travailleurs forestiers et des travailleurs d'usine de production de pesticides, toutes avec l'inhalation comme voie d'exposition, n'a pas révélé de hausse statistiquement significative du risque de diabète (risque relatif [RR] = 1,08; IC à 95 % : 0,79 à 1,46), et aucune des études ne renfermait des données sur les niveaux d'exposition, malgré une association significative observée dans des études portant sur l'exposition par voie orale (RR = 1,57; IC à 95 % : 1,27 à 1,93) (Sung et coll., 2015).

4.3.3 Résumé des effets sur la santé

Dans l'ensemble, bien que les effets autres que le cancer susmentionnés soient reconnus comme des effets négatifs sur la santé potentiels et préoccupants résultant d'expositions par inhalation à long terme à l'arsenic, une approche fondée sur le poids de la preuve a démontré que les cancers de l'appareil respiratoire et du poumon représentent les effets nocifs les plus pertinents, constants et bien documentés aux fins de l'évaluation des risques. Ces effets sont étayés par de multiples sources de données, plusieurs cohortes professionnelles bien définies ayant démontré une mortalité par cancer dépendante de la dose. En effet, les données de ces cohortes constituent la base de tous les objectifs de qualité de l'air pour l'exposition à long terme basés sur le cancer publiés par d'autres organismes pour l'arsenic.

4.4 Mode d'action

Les études sur le mode d'action de l'arsenic se sont généralement concentrées sur sa cancérogénicité et sont l'objet de cette section, étant donné que le cancer du poumon est considéré représenter l'effet le plus sensible et le plus pertinent en cas d'exposition à long terme. Bien que l'arsenic soit une substance cancérigène bien établie, les modes d'action exacts qui produisent cet effet n'ont toujours pas été complètement élucidés. Il n'est notamment pas clair si le cancer du poumon causé par l'arsenic inorganique est dû à des dommages directs aux tissus pulmonaires à la suite d'une inhalation (c.-à-d. un effet au site d'entrée), à une action sur les tissus pulmonaires après absorption systémique de l'arsenic, ou à une combinaison des deux.

Des revues exhaustives de la littérature et des analyses des données disponibles sur le mode d'action de l'arsenic ont été mandatées par Santé Canada (RSC, 2019; RSI, 2023a) vu les implications pour le calcul de l'OQAFS à long terme proposé. En bref, Risk Services Centre (RSC) (2019) a utilisé les données épidémiologiques, animales et in vitro sur l'exposition à l'arsenic suivant une approche fondée sur le poids de la preuve afin d'élaborer un mode d'action intégré couvrant différents niveaux d'organisation biologique.

La toxicité de l'arsenic inorganique résulterait de deux principaux événements moléculaires déclencheurs : 1) La liaison aux cystéines (groupes sulfhydryles) des protéines régulatrices, résultant en une perturbation de nombreuses fonctions biologiques cruciales; 2) la perturbation de la signalisation cellulaire normale médiée par les espèces réactives de l'oxygène (ERO, oxygen reactive species), ce qui s'accompagne d'un stress oxydatif et de lésions aux macromolécules (RSI, 2023a). Ces deux événements moléculaires déclencheurs sont étroitement liés et semblent souvent perturber des voies biologiques communes ou des mécanismes en aval similaires. Bien que leurs contributions relatives demeurent incertaines, ils paraissent tous deux jouer un rôle important dans la cancérogenèse induite par l'arsenic (RSI, 2023a).

Ces voies mènent à une génotoxicité multifactorielle, à des altérations épigénétiques et à une réparation dysfonctionnelle de l'ADN. Ces renseignements mettent en relief deux considérations déterminantes :

• L'arsenic n'est pas considéré comme une substance cancérigène génotoxique à action directe, car de nombreuses données scientifiques indiquent que l'arsenic inorganique et ses métabolites n'interagissent pas directement avec l'ADN pour produire des mutations ponctuelles (CIRC, 2012; Cohen et coll., 2013; Jomova et coll., 2025). Par conséquent, les voies en cause peuvent démontrer des seuils variables, les seuils minimaux pouvant être considérés comme le seuil mécanistique global pour la cancérogenèse de l'arsenic dans toutes les voies étudiées.
• Le cancer du poumon causé par l'arsenic et le cancer du poumon idiopathique partagent des événements moléculaires, biochimiques et cellulaires clés, ce qui suggère des mécanismes sous-jacents identiques.

En ce qui concerne le mode d'action, le consensus est que la dérégulation de voies génomiques clés, entraînant ultimement une instabilité génomique, mène à une perte de suppression de la croissance et à une résistance à l'apoptose, ce qui favorise la survie cellulaire prolongée. Ces étapes sont considérées comme représentant les principales voies régulant le cancer du poumon causé par l'arsenic, menant à l'apparition de cellules anormales, à l'hyperplasie et à la dysplasie, et au cancer in situ. Ultimement, l'arsenic peut faciliter la transition vers un cancer malin, par des mécanismes impliquant l'échappement à la surveillance et à la destruction immunitaires, l'acquisition d'immortalité réplicative, l'augmentation de l'angiogenèse, l'invasion et la métastase (RSI, 2023a). Tout cela mène à la progression de tumeurs manifestes sur le plan clinique, au cancer métastatique et à une incidence accrue de cancer au niveau de la population. Un résumé des données probantes disponibles sur le mode d'action et les événements clés triés par niveau d'organisation biologique (du plus simple au plus complexe) est présenté dans le Liste 1.

Liste 1. Modes d'action et événements clés associés à l'exposition à l'arsenic, classés par niveau d'organisation biologique. Adapté de RSI (2023a).

Niveau 1 : toxicocinétique

• Métabolisme de l'arsenic par la liaison à l'arsenic (+3) méthyltransférase
• Cascade de réactions d'oxydoréduction
• Formation d'espèces trivalentes d'arsenic : arsenic inorganique (^III), monométhylarsonique (MMA) (^III) et diméthylarsinique (DMA) (^III)

Niveau 2 : événements moléculaires déclencheurs (EMD)

• EMD 1
  • Modification des protéines et peptides par liaison aux groupes sulfhydryles
  • Appauvrissement des thiols cellulaires participant au maintien de l'équilibre d'oxydoréduction cellulaire
• EMD 2
  • Stress oxydatif par génération d'ERO

Niveau 3 : réponse biochimique

• EMD 1
  • Altération de la fonction des protéines à motif doigts de zinc (zinc fingers)
  • Inhibition des enzymes de réparation de l'ADN
  • Perturbation de la liaison de l'ADN, de l'expression génique et de la transduction des signaux par l'altération des enzymes et des protéines à motif doigt de zinc
  • Modification de la fonction d'autres enzymes critiques
  • Génotoxicité par mutation de l'ADN, délétion d'ADN, cassure double brin d'ADN, ponts ADN-ADN ou ADN-protéine
  • Modification de l'épigénome
  • Augmentation de l'instabilité génomique
  • Changement dans la production d'énergie
• EMD 2
  • Perturbation de la structure et de la stabilité chromosomiques, entraînant des fusions de bouts en bouts, une séparation anormale des chromatides sœurs et une aneuploïdie
  • Alkylation et désamination de l'ADN
  • Induction de l'arrêt de la mitose, ainsi que des lésions aux chromosomes et à l'ADN
  • Diminution de la fonction des gènes suppresseurs de tumeurs
  • Augmentation de l'expression des l'oncogènes
  • Modification des facteurs de transcription

Niveau 4 : réponse cellulaire

• Augmentation de la production de cytokines inflammatoires
• Modification de la signalisation et des réponses cellulaires
• Augmentation du cycle des cellules
• Modification de la dégradation par autophagie
• Modification et différentiation des populations de cellules souches
• Transition épithélio-mésenchymateuse
• Résistance aux stimuli apoptotiques

Niveau 5 : réponse tissulaire

• Augmentation de la mobilité, de l'invasion et de la métastase
• Augmentation de l'inflammation systémique chronique
• Modification de la croissance cellulaire, du développement et de la fonction tissulaire
• Augmentation de l'angiogenèse, contribuant à la croissance et à la migration des tumeurs
• Altération de la surveillance du système immunitaire
• Diminution de l'apoptose

Niveau 6 : réponse de l'organisme

• Métaplasie et cancer

En bref, les deux événements moléculaires déclencheurs semblent importants dans la cancérogenèse induite par l'arsenic, bien que les contributions relatives de chacun ne soient pas claires, car ils semblent tous deux souvent causer des événements identiques ou similaires en aval. Par exemple, il a été démontré que l'instabilité chromosomique peut résulter à la fois de la liaison directe et de lésions à la télomérase riche en cystéine, ainsi que de la déstabilisation de la 8-oxo-7,8-dihydroguanine, une base nucléique clé du le télomère, en raison de l'oxydation induite par des ERO (Smith, 2008). D'autres exemples d'importantes fonctions modifiées à cause des deux événements déclencheurs (c.-à-d. la liaison aux cystéines qui modifie les niveaux de ERO) comprennent le métabolisme de l'arsenic par la liaison avec l'arsenic (+3) méthyltransférase (Stýblo et coll., 2021), de même que la neutralisation et la désintoxication des ERO par superoxidase dismutase et le glutathion (Xu et coll., 2017).

4.5 Considérations concernant la présence d'un seuil pour le cancer

Bien qu'il existe des données dans la littérature soutenant un mode d'action potentiel avec une relation dose-réponse avec seuil pour le cancer, il existe d'importantes incertitudes à prendre en compte dans le choix de l'approche concentration-réponse appropriée. La cancérogénèse induite par l'arsenic est un processus complexe en raison des multiples formes d'arsenic et de métabolites qui ont des puissances et des actions distinctes, ciblant de nombreuses voies moléculaires, biochimiques et cellulaires. En effet, il existe d'importants facteurs nuancés à prendre en considération dans l'élaboration d'un OQAFS à long terme basé sur le cancer : 1) le mode d'action complexe, 2) le risque de cancer associé à la concentration de fond, 3) la variabilité interindividuelle, afin de déterminer s'il faut traiter l'arsenic inorganique comme une substance cancérigène avec ou sans seuil.

Premièrement, comme il est décrit à la section 4.4, le mode d'action du cancer causé par l'arsenic est une série complexe d'événements cellulaires et moléculaires dont certains demeurent mal compris. Il est difficile de prévoir l'incidence du cancer en fonction d'un seul événement clé, et des incertitudes persistent quant à la façon dont les mécanismes moléculaires interagissent dans le développement du cancer.

De plus, les voies biologiques perturbées par l'inhalation d'arsenic sont les mêmes que celles en cause dans la cancérogenèse du poumon idiopathique dans la population générale, ce qui souligne l'importance du risque de cancer associé à la concentration de fond. Autrement dit, des voies similaires sont impliquées dans le développement du cancer du poumon, ce qui suggère que l'arsenic peut accélérer la pathogenèse et ainsi s'ajouter de manière incrémentale au risque de fond déjà existant. Ce paradigme d'additivité au risque de fond est associé à une relation dose-réponse linéaire à faibles doses (Crump et coll., 1976; US EPA, 2005; White et coll., 2009; EFSA Scientific Committee et al., 2017). Cela est significatif, car le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer au Canada, approximativement 32 000 nouveaux cas de cancer du poumon étant diagnostiqués chaque année (Brenner et coll., 2024).

La variabilité interindividuelle dans la réponse à l'exposition à l'arsenic est une autre considération importante. Comme il a été discuté dans la section 4.6, les réactions à l'arsenic varient considérablement d'une personne à l'autre en raison de facteurs extrinsèques et intrinsèques (p. ex., tabagisme, maladies préexistantes, carences nutritionnelles, stade de vie et exposition précoce, grossesse, sexe et polymorphismes génétiques influençant le métabolisme de l'arsenic et le taux de clairance) [Minatel et coll., 2018; Sanyal et coll., 2020]. À l'échelle de la population, certains attributs ont tendance à lisser et à linéariser les relations dose-réponse (White et coll., 2009), ce qui exclut l'hypothèse d'un niveau « sécuritaire » ou « sans risque » d'exposition aux produits chimiques dans une population générale diversifiée (Woodruff et coll., 2023).

Compte tenu de la complexité du mode d'action, de l'additivité potentielle d'autres expositions sur les concentrations de fond des événements clés menant au cancer du poumon, ainsi que de la variabilité interindividuelle importante due à la présence de nombreux modificateurs de risque, il est difficile d'estimer un seuil pour la population. En outre, ce seuil, qui serait probablement indiscernable de zéro, présenterait un faible niveau de confiance quant à sa capacité à assurer une protection adéquate de la santé.

4.6 Populations susceptibles d'être touchées de manière disproportionnée en raison de leur état de santé

La susceptibilité aux effets nocifs de l'arsenic sur la santé dépend de nombreux facteurs influençant le métabolisme de l'arsenic et les voies de réparation de l'ADN, ainsi que variations liées au style de vie et à la génétique (Minatel et coll., 2018). Les polymorphismes dans les gènes qui entravent les réactions de réduction et de méthylation de l'arsenic (p. ex., changements génétiques à l'As3MT) peuvent modifier les ratios MMA-DMA dans l'urine, faisant ainsi croître le risque de cancer (Chi et coll., 2018). Considérant le mode d'action de l'arsenic, les polymorphismes dans les gènes qui ont un impact sur les voies de réparation de l'ADN, surtout celles qui impliquent un stress oxydatif et la réparation de dommages à l'ADN (p. ex., ruptures de brins d'ADN, modifications des bases attribuables à des dommages causés par des ERO) peuvent aussi influer sur la susceptibilité aux effets de l'arsenic.

Il a été démontré que les carences alimentaires en protéines et en autres nutriments (p. ex., acide folique, méthionine, choline, vitamines B6 et B12) ont une incidence sur le métabolisme de l'arsenic, notamment, en entravant la méthylation et l'excrétion (Gamble et coll., 2007; Minatel et coll., 2018). La présence d'une maladie préexistante ou la coexposition à des composés thérapeutiques peuvent aussi affecter différemment les personnes exposées à l'arsenic (Minatel et coll., 2018).

Le sexe et l'âge peuvent aussi influencer la susceptibilité. Certaines études suggèrent que les hommes peuvent être plus susceptibles aux effets causés par l'arsenic que les femmes (Waalkes et coll., 2014; Ferrario et coll., 2016), et des données limitées indiquent qu'une exposition pendant l'enfance pourrait conduire à une morbidité plus élevée plus tard dans la vie chez les garçons exposés (Tollestrup et coll., 2003). Une autre étude a démontré des augmentations de la mortalité par cancer du poumon et bronchectasie (inflammation chronique et infection des bronches) à l'âge adulte, associées à une exposition à des concentrations élevées d'arsenic dans l'eau potable in utero et durant l'enfance (Smith et coll., 2006). Il convient de mentionner qu'il demeure possible qu'un sous-ensemble d'aînés puisse être plus susceptible aux effets de l'arsenic, en partie en raison de l'accumulation d'arsenic dans les tissus dans les cas d'expositions élevées au cours de la vie. Et, comme il a été mentionné précédemment, l'exposition durant la grossesse pourrait accroître le risque pour le développement du fœtus et des enfants plus tard dans la vie, quoique les périodes critiques durant la grossesse demeurent mal définies (Bommarito et Fry, 2016).

Il convient de souligner que certaines données probantes indiquent que le tabagisme peut avoir des effets additifs, synergiques ou multiplicatifs lorsqu'il est associé à une coexposition à l'arsenic. En bref, dans une analyse de 16 études évaluant l'interaction statistique entre l'arsenic et le tabagisme (Folesani et coll., 2023), 11 études n'ont pas révélé d'interaction, alors que cinq ont montré un degré de synergie entre l'exposition à l'arsenic et le tabagisme, conduisant à un carcinome pulmonaire. Sur ces cinq études, quatre portaient sur des expositions à l'eau potable (Chen et coll., 2010; Wadhwa et coll., 2011; Ferreccio et coll., 2013; Steinmaus et coll., 2013), et une portait sur l'arsenic inhalé, décrivant la synergie comme étant le plus probablement une interaction sous-multiplicative (Su et coll., 2022). Globalement, Folesani et coll. (2023) ont conclu que l'interaction entre l'exposition systémique à l'arsenic et le tabagisme semble négligeable à faibles doses, mais qu'il pourrait y avoir un effet synergique à des concentrations élevées d'arsenic.

4.7 Études clés choisies

4.7.1 Exposition à court terme

Une approche fondée sur le poids de la preuve a identifié la toxicité liée au développement comme l'effet le plus critique d'une exposition par inhalation aiguë à l'arsenic. Comme il a été discuté précédemment dans le document, des études sur l'inhalation à court terme chez l'animal ont démontré une toxicité développementale (Nagymajtényi et coll., 1985; Holson et coll., 1999). Parmi ces études, celle de Nagymajtényi et coll. (1985) faisait état du plus grand nombre d'effets et du niveau d'exposition le plus bas où les effets sur le développement ont été observés. Cependant, puisque la toxicité chez la mère n'a pas été examinée conjointement dans cette étude — ce qui constitue une limite — il demeure possible que de tels effets sur le développement soient secondaires à la toxicité chez la mère. Quoi qu'il en soit, Nagymajtényi et coll. (1985) ont constaté de multiples effets nocifs statistiquement significatifs, notamment un nombre accru de fœtus présentant un retard de croissance, une augmentation de malformations squelettiques et des aberrations chromosomiques des cellules hépatiques fœtales, l'effet le plus sensible étant le poids réduit du fœtus (LOAEL = 0,26 mg d'A_s2O₃/m³). Une variation du poids corporel fœtal est considérée comme un indicateur sensible de la toxicité liée au développement (OCDE, 2008), un tel changement étant souvent observé à des doses inférieures à celles qui produisent d'autres signes de toxicité développementale (US EPA, 1991). Cet effet est pertinent pour les humains, car le faible poids à la naissance compte parmi les effets sur la santé les plus couramment étudiés en épidémiologie environnementale, parce qu'il prédispose à un retard de croissance physique et mentale et à la mort prématurée chez les nourrissons (Kamai et coll., 2019). L'étude de Nagymajtényi et coll. (1985) a été réalisée sur des souris, que l'on pense plus sensibles que les rats à la toxicité liée au développement après une exposition à l'arsenic. Étant donné la gravité potentielle des effets latents pouvant compromettre la viabilité périnatale et la croissance de la descendance, associée à une diminution du poids fœtal, et de la sensibilité de cet effet, l'étude de Nagymajtényi et coll. (1985) a été sélectionnée comme l'étude clé pour établir l'OQAFS en cas d'exposition aigue.

Les études démontrant les effets sur le développement des employées enceintes ont été prises en considération comme des études clés potentielles, mais leur déclaration inadéquate des paramètres d'exposition (concentrations et durées), en plus des facteurs de confusion potentiels, a limité leur utilisation pour l'évaluation quantitative du risque (Nordström et coll., 1978a, 1978b, 1979a, 1979b; Ihrig et coll., 1998). En revanche, elles appuient la sélection de la toxicité développementale comme paramètre critique.

4.7.2 Exposition à long terme

Une approche fondée sur le poids de la preuve a été appliquée pour déterminer l'effet critique d'une exposition à long terme à l'arsenic. Dans l'ensemble, il existe de solides et cohérentes données probantes, avec des tendances concentration-réponse monotones correspondantes, qui démontrent que l'inhalation d'arsenic par les humains est associée à un risque accru de mortalité par cancer de l'appareil respiratoire et du poumon. Divers effets autres que le cancer ont été examinés, dont les effets cardiovasculaires, le diabète, la neuropathie périphérique et d'autres effets neurologiques. Toutefois, ces dernières associations étaient soit équivoques, soit présentaient un poids de la preuve plus faible que celui observé pour la mortalité par cancer de l'appareil respiratoire ou du poumon.

Parmi les données épidémiologiques signalant une mortalité plus élevée par cancer de l'appareil respiratoire et du poumon examinées par Santé Canada, les cohortes d'Asarco à Tacoma, d'Anaconda au Montana (toutes deux aux États-Unis) et de Rönnskär (en Suède) ont été déterminées comme les cohortes les plus appropriées pour calculer un OQAFS à long terme en raison de leurs fortes relations concentration-réponse entre l'exposition par inhalation à l'arsenic et la mortalité par cancer. Les données de ces trois cohortes, combinées de diverses façons, constituent la base de tous les objectifs de qualité de l'air pour l'exposition à long terme basés sur le cancer publiés par d'autres organisations pour l'arsenic (annexe 2). Dans le présent document, diverses évaluations de l'exposition publiées pour ces trois cohortes ont été désignées comme des candidates pour dériver l'OQAFS, et l'étude présentant le degré de confiance le plus élevé a été sélectionnée comme l'étude clé pour représenter chacune des trois cohortes.

En ce qui concerne la cohorte d'Asarco à Tacoma, l'étude d'Enterline et coll. (1995) a été sélectionnée comme l'étude la plus appropriée pour l'évaluation de la relation concentration-réponse, car c'était l'étude la plus récente examinant le cancer de l'appareil respiratoire dans cette cohorte et qu'elle présente des mises à jour d'enquêtes précédentes, avec un plus long suivi que les études d'Enterline et coll. (1987a) et d'Enterline et Marsh (1982). L'étude de Lubin et coll. (2008) a été sélectionnée comme l'étude la plus appropriée pour l'évaluation de la relation concentration-réponse de la cohorte d'Anaconda, car elle représente la plus récente analyse avec des données adéquates sur l'exposition, et elle intègre un facteur d'ajustement pour les travailleurs grandement exposés afin de prendre en compte l'utilisation d'appareils de protection respiratoire. Les données sur le tabagisme au sein de la cohorte d'Anaconda n'ont pas été recueillies initialement, mais elles ont été examinées par Welch et coll. (1982), démontrant une prévalence du tabagisme plus élevée parmi les travailleurs que dans la population générale; bien que la proportion de fumeurs de cigarettes ait varié légèrement entre les catégories d'exposition, on a déterminé qu'il était peu probable que le tabagisme soit un facteur de confusion significatif. Järup et coll. (1989) demeure l'analyse qui décrit le mieux la cohorte de Rönnskär, avec des données appropriées pour l'évaluation quantitative du risque; aucune autre étude n'a été identifiée. Ensemble, ces trois études clés décrivent adéquatement la relation entre l'exposition chronique par inhalation à l'arsenic et la mortalité par cancer de l'appareil respiratoire et du poumon, tout en présentant de larges cohortes de travailleurs, des suivis sur de longues périodes et des estimations d'exposition appropriées et fiables. Comme ces trois études étaient jugées de qualité similaire, elles ont toutes été retenues comme des études clés pour la caractérisation de la relation concentration-réponse (Järup et coll., 1989; Enterline et coll., 1995; Lubin et coll., 2008).

Malgré leurs forces, il existe des limites notables à l'utilisation de ces évaluations de cohortes, dont la nature rétrospective des études, le biais potentiel du travailleur en santé, le manque de représentation d'une population diversifiée, le potentiel de coexpositions à d'autres substances ainsi que le potentiel d'exposition à l'arsenic par ingestion et dans des milieux non professionnels, par exemple l'environnement résidentiel. En particulier, il existe une incertitude concernant les méthodologies employées dans les analyses des trois cohortes pour estimer les expositions des travailleurs. Pour la cohorte d'Asarco, Enterline et coll. (1995) ont utilisé les concentrations d'arsenic dans l'urine pour estimer les expositions de certains travailleurs, tandis que pour la cohorte d'Anaconda, les concentrations moyennes d'arsenic en suspension dans l'air ont été supposées constantes au fil du temps (Lubin et coll., 2008). Pour la cohorte de Rönnskär en Suède, les niveaux d'exposition moyens pour chaque catégorie ne sont pas indiqués, et les estimations pour certaines années ont été établies à l'aide de données indirectes sur les congés de maladie et la production. En outre, il est noté qu'une étude cas-témoin imbriquée connexe des données de Rönnskär a mis en évidence une grande interaction avec le tabagisme qui a probablement conduit à une sous-estimation du risque de cancer du poumon attribuable à l'arsenic seul (Järup et Pershagen, 1992). Malgré les limites notées quant à l'utilisation de ces études professionnelles, elles demeurent la meilleure description des relations concentration-réponse observées dans la littérature.

Les données sur l'exposition chronique chez l'animal n'ont pas été jugées appropriées pour dériver les valeurs basées sur la santé en raison des différences notables dans les réponses qui ne reflètent pas les expositions humaines (NTP, 2021), combinées à la disponibilité de plusieurs études de haute qualité chez l'humain.

5.0 Calcul de l'objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à court terme

L'étude sur le développement des souris de Nagymajtényi et coll. (1985) a été sélectionnée comme l'étude clé pour calculer l'OQAFS aigu. L'effet le plus sensible observé était la réduction du poids fœtal, et bien qu'elle ne se prête pas à une modélisation de la dose repère, la dose la plus faible (0,26 mg/m³ ou 260 µg/m³) a été identifiée comme la LOAEL. Des ajustements en fonction du temps n'ont pas considérés comme appropriés, vu la nature de l'effet et l'incertitude entourant le mécanisme d'action, la fenêtre de vulnérabilité temporelle et l'importance relative de la dose totale par rapport à la concentration maximale dans les tissus comme déterminant de la toxicité.

Par conséquent, en commençant avec le point de départ (PDD) correspondant à la LOAEL de 260 µg/m³ pour le poids fœtal réduit, l'OQAFS a été calculé comme suit :

OQAFS (μg/m³) = PDD (μg/m³) / facteur d'incertitude total

Par conséquent,

OQAFS (μg/m³) = 260 μg d'A_s2O₃/m³ / 1000 = 0,26 μg d'A_s2O₃/m³

Où le facteur d'incertitude total = 1 000, composé de

• un facteur d'incertitude pour la variation interespèces (FIA; animal à humain) de 10,
• un facteur d'incertitude pour la variation intraespèces (FIH; humain à humain) de 10,
• un facteur d'incertitude pour l'absence de dose sans effet nocif observé, ou NOAEL (FIL; extrapolation LOAEL à NOAEL) de 10.

Enfin, comme l'A_s2O₃ est constitué à 76 % d'arsenic selon la masse moléculaire, une conversion est effectuée pour déterminer l'OQAFS à court terme proposé pour l'arsenic.

OQAFS à court terme pour l'arsenic = 0,26 x 76 % = 0,2 μg d'As/m³

Pour recommander une période moyenne associée à la valeur de l'OQAFS, l'approche générale est de sélectionner des périodes moyennes en fonction de la durée d'exposition requise pour causer l'effet sur la santé retenu. Ici, une période moyenne d'une heure est recommandée afin d'évaluer les risques potentiels pour la santé pour l'OQAFS à court terme pour l'arsenic, d'après la courte durée d'exposition employée dans l'étude critique (quatre heures/jour) et la courte période pendant laquelle les effets sur le développement peuvent survenir. Le calcul de l'OQAFS à court terme (aigu) proposé pour l'arsenic dans l'air ambiant est résumé dans le tableau 1.

Par conséquent, l'OQAFS à court terme (aigu) proposé pour l'arsenic (As) est de 0,2 μg/m³, avec une période recommandée d'une heure pour le calcul de la concentration moyenne.

6.0 Calcul de l'objectif de qualité de l'air fondé sur la santé à long terme

Les études d'Enterline et coll., (1995), de Lubin et coll., (2008) et de Järup et coll., (1989), qui ont décrit la mortalité par cancer de l'appareil respiratoire ou du poumon dans les cohortes des fonderies de cuivre d'Asarco à Tacoma, d'Anaconda au Montana et de Rönnskär en Suède, respectivement, ont été retenues comme études clés. Les trois études sont utilisées au lieu d'une seule étude clé. En général, la méta-analyse de multiples études de qualité comparable améliore la précision et l'exactitude des PDD estimés, ainsi que la robustesse des conclusions.

La mise en commun des données de mortalité par cancer du poumon (Järup et coll., [1989]) et de l'appareil respiratoire (Enterline et coll., [1995], Lubin et coll., [2008]) était jugée appropriée, puisque 96 % des décès observés dans les deux études américaines étaient attribuables au cancer du poumon, comme l'ont décrit Erranguntla et coll. (2012). De plus, la mortalité par cancer du poumon était considérée comme un paramètre de substitution approprié pour estimer le risque d'incidence du cancer du poumon, car le pronostic du cancer du poumon est défavorable et qu'historiquement, le taux de survie au cancer du poumon est faible; le taux de survie sur cinq ans aux États-Unis était environ de 10 % au début des années 1970, puis est monté à environ 20% en 2010 (Lu et coll., 2019).

La méta-analyse commandée par Santé Canada (RSI, 2022) nécessitait la conversion des mesures d'exposition cumulative en concentrations dans l'air à l'aide d'une analyse des tables de survie pour le cancer du poumon et la mise en correspondance de la modélisation concentration-réponse avec le risque relatif multiplicatif provenant des études clés. Une approche de risque relatif compare les taux de mortalité dans un groupe de cohortes (c.-à-d. parmi les travailleurs exposés à différentes concentrations d'arsenic), et non par rapport à une population de référence. Les modèles de risque relatif multiplicatif ont été jugés appropriés, car le risque de cancer du poumon augmente rapidement avec l'âge.

À l'aide de la modélisation de la dose repère, des concentrations repères et des limites inférieures des concentrations repères correspondant à des réponses repère pour le cancer du poumon de 1 %, 5 % et 10 % ont été calculées pour chaque étude. La modélisation exigeait la comparaison des données de cohortes avec les taux de mortalité toutes causes confondues en fonction de l'âge et les taux de mortalité par cancer du poumon en fonction de l'âge des Canadiens, obtenus à partir des données de Statistique Canada de 2015 (ensemble validé le plus récent), ce qui a montré que le risque à vie de décéder du cancer du poumon sans exposition à l'arsenic était estimé à 6,83 %. Une approche pondérée a été appliquée pour créer une seule valeur combinée à partir des PDD individuels représentant les trois cohortes, plus de poids étant donné aux cohortes dont les données s'ajustaient mieux au modèle. Ensemble, les limites inférieures des concentrations repère combinées basées sur le risque excédentaire pour les réponses repère de 1 %, 5 % et 10 % étaient 10,2 µg/m³, 52,2 µg/m³ et 108,4 µg/m³, respectivement. La limite inférieure de la concentration repère de 1 % est retenue en raison de la gravité de l'effet et en conformité avec les recommandations de l'US EPA pour la modélisation épidémiologique (US EPA, 2012).

Il est reconnu que les études clés ne comprenaient pas d'ajustement pour les antécédents de tabagisme et que le tabagisme est un facteur de risque connu pour le développement du cancer du poumon et des voies respiratoires. C'est pourquoi Santé Canada a mandaté un rapport afin de mener une analyse quantitative des biais pour ajuster les estimations des effets des trois cohortes en fonction de l'effet de confusion potentiel du tabagisme, et de présenter des résultats qui tiennent compte de l'incertitude entourant l'influence du tabagisme sur le PDD calculé pour l'exposition à l'arsenic par inhalation (RSI, 2023b). L'analyse a déterminé qu'il était peu probable que le tabagisme soit un facteur de confusion important, et le PDD n'a pas été modifié. Cette conclusion repose sur deux hypothèses clés : 1) il existe une prévalence similaire du tabagisme entre les niveaux d'exposition à l'arsenic au sein de chaque cohorte, ce qui est étayé par des analyses des cohortes (Pergashen et coll., 1981, 1985; Welch et coll., 1982; Enterline et coll., 1987b; Järup et coll., 1992); 2) on a supposé que l'interaction entre le tabagisme et l'exposition à l'arsenic dans l'induction du cancer du poumon avait un effet additif plutôt qu'une relation synergique ou multiplicative. Comme il a été discuté précédemment, des données probantes soutiennent la possibilité d'une interaction entre le tabagisme et l'exposition à l'arsenic. Toutefois, l'analyse de Risk Sciences International (RSI) (2023b) a indiqué que des incertitudes considérables seraient introduites dans tout PPD ajusté à partir d'une analyse quantitative de sensibilité si l'on supposait l'existence d'une interaction entre le tabagisme et les effets de l'exposition à l'arsenic, étant donné les petits échantillons des études cas-témoins et de cohortes et des nombreuses hypothèses nécessaires. Par conséquent, il a été conclu que tout ajustement d'antécédents de tabagisme non mesurés dans les cohortes professionnelles ne renforcerait pas la fiabilité des PDD calculés pour l'exposition à l'arsenic par inhalation. Compte tenu de tout cela, le PDD sous-tendant l'OQAFS à long terme proposé n'a pas été modifié.

Afin de calculer l'OQAFS proposé pour le cancer du poumon, des approches avec et sans seuil ont été considérées en tenant compte des données suggérant l'existence possible d'un seuil pour le cancer du poumon causé par l'arsenic (voir la section 4.6). Somme toute, des incertitudes subsistent quant aux voies métaboliques essentielles à la cancérogénèse liée à l'arsenic, aux effets additifs possibles en raison des similarités entre le cancer du poumon causé par l'arsenic et le cancer du poumon idiopathique, ainsi qu'à la variabilité interindividuelle importante au sein de la population canadienne en raison des nombreux modificateurs de risque pouvant modifier la réaction d'une personne à une exposition à l'arsenic. Ces considérations amènent à conclure que la réaction est probablement linéaire à faibles concentrations et que s'il existe un seuil, il serait vraisemblablement indiscernable de zéro. Par conséquent, le calcul d'une valeur de risque unitaire par inhalation (RUI) suivant une approche d'extrapolation sans seuil est considéré comme le plus approprié pour estimer le risque de cancer de poumon associé à l'inhalation d'arsenic.

Le RUI est une estimation de l'augmentation du risque de cancer associée une exposition par inhalation à une concentration de 1 µg/m³ pendant toute une vie. Avec le PDD et la réponse repère, le RUI est calculé comme suit :

RUI = réponse repère / PDD

Par conséquent,

RUI = 0,01 / 10,2 μg/m³ = 9,8 x 10^-4 par μg/m³

Avec la valeur du RUI, diverses concentrations associées à un risque spécifique peuvent être déterminées comme suit :

Concentration associée à un risque spécifique = niveau de risque / RUI

Par conséquent, pour des risques à vie allant d'un cancer supplémentaire par million de personnes à un cancer supplémentaire par dix mille personnes (10⁻⁶ à 10⁻⁴), les concentrations estimées sont :

10^-4 = 0,0001 / 9,8 x 10^-4 par μg/m³ = 0,1 μg/m³

10^-5 = 0,00001 / 9,8 x 10^-4 par μg/m³ = 0,01 μg/m³

10^-6 = 0,00001 / 9,8 x 10^-4 par μg/m³ = 0,001 μg/m³

Pour l'OQAFS à long terme, où l'effet critique survient après plusieurs années d'exposition, et où les variations à court terme ne devraient pas influencer le risque de cancer à vie, une échelle temporelle annuelle (c.-à-d. une moyenne annuelle) est recommandée.

Le calcul de l'OQAFS à long terme (chronique) proposé pour l'arsenic dans l'air ambiant est résumé dans le tableau 2.

Comme Santé Canada est d'avis qu'un risque à vie estimé de 10^-6 à 10^-5 est « essentiellement négligeable », l'OQAFS à long terme proposé est une plage de 0,001 à 0,01 µg/m³, avec une période recommandée d'un an pour le calcul de la moyenne.

Étant donné que la population canadienne peut être exposée à l'arsenic par plusieurs sources (aliments, eau potable, air et sol), que toute exposition est associée à un certain niveau de risque, qu'il existe une variabilité considérable des réponses biologiques à l'arsenic, et qu'il peut y avoir des coexpositions au sein des populations disproportionnellement affectées par les sources ponctuelles, aucun effort ne doit être ménagé pour maintenir les concentrations d'arsenic dans l'air ambiant au niveau le plus faible possible (As low as reasonably achievable, ou ALARA).

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Annexe A : Liste des acronymes, sigles et abréviations

ACIA

Agence canadienne d'inspection des aliments

ADN

acide désoxyribonucléique

ALARA

le niveau le plus faible possible (as low as reasonably achievable)

As

arsenic

A_s2O₃

trioxyde d'arsenic

As3MT

arsénite méthyltransférase

Asi

Arsenic inorganique

ATSDR

Agency for Toxic Substances and Disease Registry

CIRC

Centre international de recherche sur le cancer

CISSS-AT

Centre intégré de santé et de services sociaux de l'Abitibi-Témiscamingue

CR

concentration repère

CT

concentration tumorigène

DMA

acide diméthylarsinique

EC

Environnement Canada

ECCC

Environnement et Changement climatique Canada

EMD

événement moléculaire déclencheur

ERO

espèces réactives de l'oxygène (oxygen reactive species)

FI

facteur d'incertitude

h

heure

IBPN

Initiative de biosurveillance des Premières Nations

IC

Intervalle de confiance

INRP

inventaire national des rejets de polluants

kg

kilogramme

LCPE

Loi canadienne sur la protection de l'environnement, 1999

LOAEL

dose minimale avec effet nocif observé (lowest observed adverse effect level)

m³

mètre cube

MA

mode d'action

MCO

maladie coronarienne

MCV

maladie cardiovasculaire

MELCCFP

ministère de l'Environnement, de la Lutte contre les Changements climatiques, de la Faune et des Parcs (Québec)

µg

microgramme

mg

milligramme

µm

micromètre

MMA

acide monométhylarsonique

ng

nanogramme

NOAEL

dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level)

NOAEL_ADJ

dose sans effet nocif observé, ajustée

NOAEL_CEH

dose sans effet nocif observé, ajustée à une concentration équivalente chez l'humain

NTP

National Toxicology Program

OCDE

Organisation de coopération et de développement économiques

OEHHA

Office of Environmental Health Hazard Assessment (Californie)

OHSA

Occupational Safety and Health Administration

OMS

Organisation mondiale de la Santé

OQAFS

Objectif de qualité de l'air fondé sur la santé

p

valeur p

PDD

point de départ

pds

poids

PM

matière particulaire

RNSPA

Réseau national de surveillance de la pollution atmosphérique

RR

risque relatif

RSC

Risk Services Center

RSI

Risk Science International

RUI

risque unitaire par inhalation

SC

Santé Canada

TCEQ

Texas Commission on Environmental Quality (Texas)

UKPID

United Kingdom Poison Information Documents

US EPA

United States Environmental Protection Agency

VBS

valeur basée sur la santé

Annexe B : Considérations internationales

Annexe 1 : Valeurs de référence d'exposition par inhalation à court terme. Résumé des études clés utilisées dans l'établissement de niveaux d'exposition aiguë de référence basés sur la santé selon les évaluations de la TCEQ (2012) et du OEHHA (2014).

Annexe 2 : Risques unitaires par inhalation pour les effets cancérigènes. Tous les organismes ont utilisé d'une à trois cohortes de travailleurs de fonderie exposés par inhalation à l'arsenic, et tous ont identifié le cancer du poumon ou des voies respiratoires comme l'effet critique. Les études clés représentent les analyses des expositions utilisées. Remarque : Les niveaux de risque à vie estimés (en µg/m³) sont fournis à titre comparatif uniquement, arrondis à un chiffre significatif.