Résumé des commentaires du public reçus concernant l’approche scientifique pour Ratio de l'exposition bioactive: l'application à l'établissement des priorités et l'évaluation des risques

L’ébauche du Document sur l’approche scientifique : ratio de l’exposition bioactive, publiée dans le cadre du Plan de gestion des produits chimiques (PGPC) en mars 2021, a été suivie d’une consultation publique de 60 jours (Canada, 2021). Trois intervenants ont présenté des commentaires sur le document. Un intervenant a indiqué que son commentaire était confidentiel. Donc, l’identité de l’un des intervenants n’est pas précisée, et ses commentaires sur l’ébauche du Document sur l’approche scientifique sont masqués afin de protéger les renseignements commerciaux confidentiels, en conséquence.

Les 2 autres intervenants sont les suivants :

• L’Association des produits forestiers du Canada;
• Le sous-comité technique du Groupe de coordination de l’industrie pour la Loi canadienne sur la protection de l’environnement (1999) [LCPE].

Les résumés des commentaires du public et les réponses du gouvernement du Canada, organisés par sujet, sont présentés ci-dessous.

Généralités

Résumé du commentaire no 1 : L’intervenant ayant présenté un commentaire reconnaît que le présent Document sur l’approche scientifique (DAS) représente un pas en avant important dans la prise en compte des nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour faciliter les futures activités d’établissement des priorités et d’examen des risques dans le cadre du PGPC.

L’intervenant croit que le DAS établit une structure logique qui facilitera la prise de décisions réglementaires, en tirant parti des outils de toxicologie non animale et de la prochaine génération afin d’éclairer l’évaluation des risques et l’établissement des priorités et, dans certains cas, deviendra une source de données importante à l’appui des décisions relatives aux substances « non toxiques ».

Des experts en la matière sont accessibles si d’autres commentaires sont nécessaires.

Réponse au commentaire no 1 : Merci pour les commentaires.

Résumé du commentaire no 2 : L’intervenant ayant présenté un commentaire comprend que ce DAS constitue une étape importante de l’intégration des nouvelles approches méthodologiques (NAM) afin de faciliter l’exécution des futures activités d’établissement des priorités et d’évaluation des risques dans le cadre du PGPC.

L’intervenant salue cette initiative fondée sur les risques en tant qu’approche progressive et modernisée pour évaluer les risques et établir les priorités.

Réponse au commentaire no 2 : Merci pour les commentaires.

Résumé du commentaire no 3 : L’intervenant est en faveur de l’intégration des NAM dans le processus d’évaluation de l’innocuité des produits chimiques; les études de cas, décrites dans le DAS, permettent de remettre en question les méthodes et de les améliorer.

Réponse au commentaire no 3 : Merci pour les commentaires.

Méthodologie

Résumé du commentaire no 4 : L’intervenant ayant présenté un commentaire est conscient de l’utilité de l’étude de cas présentée comme preuve de concept précoce et comprend que d’autres évaluations parallèles des approches utilisées pour d’autres voies d’exposition sont également nécessaires. De plus, l’intervenant suggère d’augmenter la liste des produits chimiques faisant l’objet d’études de cas pour remplir plus d’espace chimique et englober davantage de toxicités spécifiques afin de mieux valider l’approche.

L’intervenant est d’accord avec les incertitudes et les épreuves énoncées dans le DAS concernant la prise en compte de la métabolisation des substances dans l’organisme dans les essais in vitro. L’intervenant encourage Santé Canada à favoriser l’élaboration de NAM qui tiennent compte de la métabolisation potentielle. De plus, dans l’intervalle, l’auteur du commentaire encourage Santé Canada à envisager d’autres sources de données pour la métabolisation, y compris la lecture croisée et la modélisation prédictive.

L’intervenant suggère de poursuivre les activités de recherche et développement dans le cadre de l’approche, pour tenir compte de la dose ou concentration intracellulaire des produits chimiques dont la solubilité est faible et qui sont volatils.

L’intervenant convient de la nécessité d’avoir un plan ministériel pour définir une approche distincte de détection des substances génotoxiques.

L’intervenant est également d’accord avec l’énoncé selon lequel l’approche présentée continuera d’évoluer à mesure que de nouvelles sources de données seront disponibles et que d’autres besoins de recherche seront satisfaits.

Réponse au commentaire no 4 : Il est difficile d’élargir l’espace chimique pour l’analyse, car il faut, pour chaque produit chimique, des données in vitro, des données de toxicocinétique et des études in vivo pour les comparer. L’approche présentée s’appuie sur l’analyse d’un espace chimique beaucoup plus vaste (n = 448) (Paul-Friedman et coll., 2020). Les conclusions concernant la prudence (ici, le point de départ fondé sur la bioactivité) étaient semblables à celles de la DAS. Cette approche fonctionne bien pour un espace chimique vaste qui englobe diverses toxicités. Cependant, l’application aux mélanges, aux substances de composition inconnue ou variable, produits de réaction complexe ou matières biologiques (UVCB) ainsi qu’aux produits naturels restera difficile. Ce défi n’est pas propre aux essais in vitro et il en est également de même avec les modèles animaux plus classiques.

La métabolisation serait une incertitude dans le document d’approche. Santé Canada sait que des initiatives sont exécutées à l’échelle internationale pour moderniser les tests de détection à haut rendement et mieux tenir compte de la métabolisation. L’approche scientifique présentée ici sera adaptée, au besoin, à mesure que ces nouvelles techniques s’amélioreront.

L’incidence de la distribution in vitro a été étudiée en vue de la dernière mise à jour de l’approche présentée dans le DAS. Plus précisément, divers modèles de bilan massique, pour prédire les concentrations dans les cellules ou les tissus, ont été étudiés en remplacement de la concentration nominale pour le point de départ in vitro. Des efforts continus sont nécessaires pour recueillir les données sur les paramètres nécessaires à l’estimation des concentrations nominales. Ces modifications seront apportées à l’approche avec l’évolution de la science.

Résumé du commentaire no 5 : Aucune des nombreuses publications n’a montré de corrélation entre les réponses du modèle ToxCast et les points de départ in vitro. Donc, ToxCast est moins utile pour l’établissement des priorités, car le modèle ne distingue pas les produits chimiques à danger élevé de ceux dont le danger est faible. L’approche décrite dans le DAS montre seulement que les points de départ in vitro sont inférieurs aux points de départ in vivo.

Réponse au commentaire no 5 : L’objectif de l’approche présentée est d’établir un point de départ de protection fondé sur une concentration seuil in vitro, où une activité biologique a été observée, et d’utiliser cette valeur comme référence initiale pour l’établissement des priorités et l’évaluation des risques. L’approche n’a pas pour but de prédire chaque danger ou les doses respectives qui causeront assurément ces dangers chez les humains (ou les animaux). En montrant que le point de départ fondé sur la bioactivité est protecteur par rapport aux points de départ établis in vivo dans la plupart des cas, l’approche reste utile considérant l’objectif prévu d’établissement des priorités et d’évaluation des risques.

Depuis la publication du DAS original, d’autres analyses ont été menées par le groupe de travail international sur l’accélération du rythme de l’évaluation des risques associés aux produits chimiques (Accelerating the Pace of Chemical Risk Assessment ou APCRA), qui étudie plus particulièrement la concordance et le degré de protection avec les approches fondées sur la bioactivité in vitro et les données sur la toxicité non clinique ou clinique associée aux produits pharmaceutiques (Weitekamp et coll., 2025). Dans l’étude, les auteurs ont déterminé le degré de concordance quantitative et qualitative des doses minimales avec effet nocif observé (DMENO) et des critères d’effet nocifs entre les modèles in vivo (rat et souris) et in vitro (modèle ToxCast couplé à l’extrapolation in vitro à in vivo [EIVIV]) de la santé humaine et les essais cliniques de produits pharmaceutiques chez les humains. L’un des principaux résultats semble indiquer que les DMENO chez les rongeurs étaient généralement plus élevées que les DMENO chez les humains (c.-à-d. qu’elles ne protégeaient pas la santé), mais que, lorsqu’elles étaient combinées à des facteurs d’incertitude composites généraux (c.-à-d. 100 à 1 000), elles protégeaient plus de 97 % des médicaments évalués. En revanche, comme les points de départ fondés sur une bioactivité in vitro étaient inférieurs aux DMENO chez les humains (c.-à-d. protecteurs de la santé), il faudrait des facteurs d’incertitude composites plus faibles pour atteindre le même degré de protection de la santé humaine. Les points de départ fondés sur la bioactivité, définis au 5e centile d’une distribution des données d’essais ToxCast obtenues au moyen d’une approche EIVIV similaire, utilisée dans le DAS (c.-à-d. la sélection des quantiles de 0,95 [individu sensible] au moyen d’une simulation de Monte-Carlo de la variabilité interindividuelle des paramètres toxicocinétiques), couplée à un facteur d’incertitude de 10, a établi que la protection était assurée pour plus de 95 % des médicaments étudiés (Weitekamp et coll., 2025). Les études ont été comparées par les DMENO. Dans les évaluations des risques menées au titre de la LCPE, il est pratique courante de comparer les valeurs à la dose sans effet nocif observé (DSENO) ou, lorsqu’aucune DSENO n’a été déterminée, à une DMENO en lui appliquant un facteur d’incertitude supplémentaire de 10. Ainsi, un facteur d’incertitude composite de 100 appliqué à un point de départ fondé sur la bioactivité pourrait offrir un degré de protection semblable à celui des approches standard utilisées dans l’évaluation des risques pour la santé humaine.

Obtenir des points de départ associés à une meilleure bioactivité, en corrélation avec des points de départ in vivo observés, améliorerait l’approche et permettrait de distinguer plus facilement les produits chimiques à danger élevé de ceux à faible danger. L’amélioration des méthodes d’établissement des points de départ fondés sur la bioactivité afin d'obtenir une meilleure corrélation avec les points de départ in vivo est un domaine de recherche actif pour Santé Canada et les autres organismes de réglementation participant à l’APCRA. Les améliorations envisagées et présentées dans la plus récente mise à jour comprennent les suivantes :

• modifier les règles des filtres des essais ToxCast compris dans la distribution de la CA₅₀;
• tenir compte de la disposition in vitro plutôt que d’employer la concentration nominale;
• utiliser les plus récentes méthodes d’EIVIV.

D’autres considérations sont envisagées pour évaluer les réponses d’autres technologies d’évaluation à haut rendement (p. ex., transcriptomique) lors du calcul de la concentration bioactive in vitro. Au fur et à mesure que ces améliorations seront apportées, Santé Canada mettra à jour l’approche adoptée pour en tenir compte.

Résumé du commentaire no 6 : L’intervenant ayant présenté un commentaire propose que tout travail futur visant à élaborer une stratégie d’établissement des priorités relativement à l’évaluation à haut rendement de la génotoxicité comprenne également une comparaison in silico. L’utilité des méthodes in silico peut être optimale lorsqu’il s’agit de produire de nouvelles données.

Réponse au commentaire no 6 : Merci pour le commentaire. Les prédictions in silico de la génotoxicité sont en effet utilisées dans le cadre de la stratégie visant à établir la priorité des substances sur la Liste intérieure des substances (LIS) en matière de travaux. Le DAS, récemment publié, intitulé Évaluation préalable et priorisation des substances chimiques : Système automatisé de gestion des priorités de Santé Canada, présente l’approche.

Résumé du commentaire no 7 : L’intervenant ayant présenté un commentaire recommande de vérifier les études de cas appliquant cette approche (c.-à-d. le DAS et celles de Friedman et coll., 2020) pour déterminer si elles sont suffisantes pour remplir l’espace chimique (propriétés structurales et physicochimiques) de la LIS avant l’application.

Réponse au commentaire no 7 : Aucune analyse de l’espace chimique entre la LIS et les études de cas applicables, au moyen desquelles l’approche a été élaborée, n’a été présentée dans le DAS. Toutefois, une telle analyse réduirait l’incertitude lors de l’application de l’approche; cette option sera examinée plus en profondeur.

Applications dans l’évaluation des risques et l’établissement des priorités

Résumé du commentaire no 8 : L’intervenant ayant présenté un commentaire est en faveur de la prémisse des seuils du ratio bioactivité sur exposition (B/E), présentés dans le DAS, mais recommande qu’ils soient adaptés au contexte (c.-à-d. le profil d’activité des essais in vitro, ainsi que les données probantes provenant d’autres sources de données sur les dangers). L’intervenant recommande que les seuils du ratio B/E décrits soient adaptables et qu’ils constituent un point de départ et non un absolu. L’intervenant a fourni une analogie avec ce qui est actuellement utilisé pour l’évaluation fondée sur une marge d’exposition (ME). Habituellement, une ME acceptable en matière de toxicité générale est de 100, mais elle peut être inférieure et quand même offrir une protection suffisante lorsqu’on tient compte d’autres facteurs (par exemple, mise à l’échelle allométrique).

L’intervenant suggère de faire davantage de vérifications ponctuelles manuellement, en plus d’appliquer des critères de filtrage des essais in vitro décrits dans l’approche, afin de s’assurer d’avoir éliminé les activités qui n’ont pas de relation dose-réponse claire.

L’intervenant suggère de prendre en compte les données ToxCast adaptées à certains mécanismes biologiques, appelés voies associées aux effets toxiques, pour lesquelles il existe des points de départ in vitro classiques, et de comparer les paramètres biologiques harmonisés pour l’établissement des priorités.

L’intervenant est d’avis que l’approche du ratio B/E pourrait être un outil utile pour réaliser d’autres types d’évaluations (c.-à-d. les substitutions regrettables), qui seront le point central des travaux du PGPC dans le futur.

Réponse au commentaire no 8 : Comme il est indiqué dans le DAS, l’approche continuera d’évoluer en fonction de l’expérience et de l’acquisition de connaissances scientifiques de base pour réduire les incertitudes. Les seuils du ratio B/E qui ont été présentés sont des points de départ, et il est prévu d’apporter une certaine souplesse à l’approche, à l’étape de l’application, selon le contexte de la substance et les données disponibles, outre celles sur la bioactivité in vitro. Le ratio B/E devrait être analogue à l’approche de la marge d’exposition, où l’on fait actuellement preuve de souplesse dans l’évaluation des risques et l’établissement des priorités.

Les critères de filtrage des essais, présentés dans le DAS, visaient à établir un flux de travail applicable à un vaste espace chimique, dont l’intervention manuelle requise pour la comparaison initiale et l’exercice de renforcement de la confiance serait minime. Cela correspond également à l’analyse rétrospective à grande échelle élaborée par Santé Canada en collaboration avec des partenaires internationaux. Toutefois, il convient de dire qu’il est justifié d’interroger plus explicitement les courbes concentration-réponse de chaque essai, au cours de l’étape de l’application, substance par substance, qui représentent la distribution des valeurs de la CA₅₀, sur lesquelles repose le point de départ fondé sur la bioactivité.

La valeur de l’établissement de correspondances des données ToxCast avec certaines voies menant à des effets nocifs est généralement reconnue, car cela permet d’améliorer et de cibler le ratio B/E applicable sur un paramètre biologique précis. Ce type d’établissement de correspondances est, en pratique, difficile à faire, étant donné la rareté des voies menant à des effets nocifs établies à l’heure actuelle. De plus, le DAS vise à fournir une approche fondée sur l’évaluation qui ne varie pas en fonction des dangers qui peuvent être observés in vitro à des doses plus élevées. L’approche fait appel à un seuil minime de bioactivité qui protège contre la toxicité générale (au lieu de la prédire).

Résumé du commentaire no 9 : Le gouvernement appliquera cette approche pour recenser les substances peu préoccupantes ou celles qui nécessitent une évaluation plus approfondie.

L’intervenant recommande que cette approche, telle que proposée, ne soit utilisée que pour l’établissement des priorités, et non pour déterminer si une substance est toxique ou non.

L’intervenant recommande une communication claire concernant les substances dont le ratio B/E est inférieur à 1 000, car ce seuil n’indique pas nécessairement un degré d’exposition ou de risque préoccupant, mais seulement qu’une substance doit être évaluée de manière approfondie.

Réponse au commentaire no 9 : La section 7 présente les applications de l’approche dans le PGPC. Les substances dont le ratio B/E est inférieur à 1 000 peuvent être considérées comme prioritaires pour l’application d’autres mesures, mais pas nécessairement « toxiques » au sens de l’alinéa 64c) de la LCPE, sans données supplémentaires. Concernant certaines évaluations préalables des risques, en l’absence de données in vivo ou lorsque les autres indicateurs de danger sont peu nombreux, un ratio B/E supérieur à 1 000 peut être appliqué comme donnée probante pour étayer la conclusion selon laquelle la substance est non toxique au sens de l’alinéa 64c) de la LCPE. Il s’agit généralement de substances auxquelles l’exposition est faible, dont le ratio B/E, combiné à des méthodes autres que des essais, comme la lecture croisée et la modélisation informatique, peut être utilisé pour une évaluation rapide et lorsqu’il a été conclu que les substances sont non toxiques. Cette approche est considérée comme conforme aux autres méthodes d’évaluation de « type 2 » qui font partie de la boîte à outils d’évaluation des risques du PGPC.

Nous sommes en faveur d’une communication claire concernant les risques associés aux substances dont le ratio B/E est inférieur à 1 000, à mesure que l’application de cette approche progressera. Dans le DAS, il est mentionné que l’approche proposée, dont le point de départ fondé sur la bioactivité est établi d’après les résultats d’essais in vitro, ne permet pas de déterminer le seuil au-delà duquel des effets nocifs sur la santé pourraient se produire. L’approche proposée tient plutôt compte des perturbations observées dans les essais in vitro évaluant un large éventail de cibles biochimiques et cellulaires qui peuvent être à l’origine des activités constituant une voie menant à des effets nocifs, mais qui ne sont pas, en tant que telles, indicatrices d’un effet nocif pour la santé. Cette distinction sera encore accentuée lors de la mise en application de l’approche.

Bibliographie

Canada. 2020. Document sur l’approche scientifique – Ratio de l’exposition bioactive : L’application à l’établissement des priorités et l’évaluation des risques.

Paul Friedman K, Gagne M, Loo H, Karamertzanis P, Netzeva T, Sobanski T, Franzosa J, Richard A, Lougee R, Gissi A, et coll., 2019. Utility of in vitro bioactivity as a lower bound estimate of in vivo adverse effect levels and in risk-based prioritization. Tox Sci 173(1):202-225.

Weitekamp CA, Paul-Friedman K, Harrill AH, Auerbach S, Bandele O, Barton-Maclaren TS, Fitzpatrick S, Mezencev R, Santillo M, Simanainen U, Smith D, Whelan M, et RS Thomas. Quantitative and qualitative concordance between clinical and nonclinical toxicity data, Tox Sci 206(2):253–272.